无阿片麻醉与疼痛阈值监测腹腔镜结肠根治术的阿片麻醉比较:一项随机对照研究

背景

很少有研究调查非阿片类麻醉术中镇痛的深度。本研究评估无阿片类药物麻醉是否能在腹腔镜结肠根治术中提供有效的镇痛-抗接种平衡，通过疼痛阈值指数监测。

方法

我们纳入102例全麻腹腔镜结肠根治术患者。受试者随机分为右美托咪定无阿片类麻醉组(OFA组)，加载剂量为0.6 μg·kg⁻¹孵育10 min后，取0.5 μg·kg⁻¹·h⁻¹持续输注)和七氟醚加双侧椎旁阻滞(0.2 μg·kg)⁻¹右美托咪定和0.5%罗哌卡因15ml /侧)或阿片类麻醉(OA组)，使用瑞芬太尼、七氟醚和双侧椎旁阻滞(0.5%罗哌卡因15ml /侧)。主要结局变量为术中疼痛强度，由疼痛阈值指数与多功能联合监测仪HXD- i进行评估。结果采用重复测量方差分析和Student 's方差分析进行分析t以及。次要指标为术中小波指数、乳酸水平和血糖浓度。进一步评估视觉模拟评分(VAS)、抢救镇痛用量和术后阿片类药物的副作用。

结果

101名患者被纳入分析。分析显示，从切口到手术结束，术中疼痛阈值指数在两组间无显著差异(P= 0.06)。此外，OFA组和OA组的脑小波指数读数也发生了类似的变化。两组间VAS评分无统计学差异(P> 0.05);然而，非阿片类麻醉确实减少了术后抢救性镇痛的消耗(P< 0.05)。OFA组血糖水平较基线升高20%，明显高于OA组(P< 0.001)。术后恶心呕吐、尿潴留、肠瘫、瘙痒发生率与OA组比较差异无统计学意义(P> 0.05)。

结论

本研究表明，与阿片类药物麻醉方案相比，我们的无阿片类药物麻醉方案在腹腔镜结肠根治术中获得了同样有效的术中痛阈指数。两组阿片类药物相关不良反应发生率无差异，无阿片类药物麻醉组术中血糖水平较高。

试验注册

中国科学:腹腔镜手术中无阿片类药物麻醉的随机对照研究网站:hppts: / /www.chictr.ogr.cn

一些临床研究对麻醉中使用阿片类药物的常见做法提出了挑战，表明无阿片类药物麻醉(OFA)可以有效地提供足够的抗接种，同时有希望减少阿片类药物相关的副作用[1，2，3.，4，5］．然而，这些研究更多地关注OFA对术后镇痛评分(视觉模拟评分，VAS)、抢救镇痛用量和阿片类镇痛药物不良反应发生率的影响。很少有研究评估非阿片类和阿片类麻醉的术中镇痛深度。在全身麻醉(GA)下，痛感信号不断产生，对昏迷患者产生负面的生理后果。术中镇痛不足可增加术后并发症，导致预后不良和住院时间延长[6］．在我们之前的研究中，我们使用疼痛阈值指数(PTI)连续监测视频辅助胸外科手术中OFA的镇痛深度，以确定非阿片类麻醉是否能够提供足够的镇痛[7］．结果表明，OFA方案能提供足够的术中镇痛-痛觉平衡，小波指数(WLI)显示镇静深度较低。

关于OFA的实施仍存在争议，如最佳方案、安全性以及患者是否能获得短期和长期的益处[6］．Beleoil等报道，右美托咪定组比瑞芬太尼组更容易发生需要阿托品的心动过缓。右美托咪定组的5例重度心动过缓中有3例发生在腹腔镜手术中进行二氧化碳充气时。术中阿片类药物保留水平在不同的手术过程中可能有所不同，并不是所有的止痛剂在所有的手术过程或患者中都是安全的。腹腔镜结肠根治术(LRC)继躯体、内脏和炎症成分以及由肠切除、腹部充气和炎症引起的疼痛后，导致腹膜膨胀和损伤，并造成巨大的围手术期疼痛。阿片类药物被广泛用于LRC提供有效的镇痛和抑制交感反应。目前，很少有试验研究OFA与传统阿片麻醉(OA)相比，能否在持续PTI监测的情况下提供安全有效的镇痛-痛觉平衡。我们假设在接受LRC的患者中使用OFA可以达到镇痛、催眠、血流动力学稳定和避免阿片类药物副作用的目的。

在这项前瞻性随机试验中，我们验证了一个主要假设:与传统的OA相比，我们的OFA方案可以在PTI监测的情况下实现有效的术中镇痛-抗接种平衡。我们进一步比较非阿片类麻醉和阿片类麻醉在LRC患者术后恢复中的差异。

这是一项随机对照单中心临床试验。该研究方案由河北医科大学第四医院临床研究伦理委员会批准(# 2018144;主席王桂英教授)2019年1月20日。该研究预先在中国临床试验注册中心注册(www.chictr.org.cn, ChiCTR 1900021223;2019年2月2日，首席研究员赵雪莲)。符合条件的患者在获得参与者的同意后签署了一份书面知情同意书。

参与者的资格

纳入标准:纳入年龄18-65岁、符合美国麻醉医师协会(ASA)体格I级或II级、计划接受结肠直肠癌择期LRC的患者。排除标准为:对任何实验药物或其辅料过敏;有中枢神经系统疾病(如癫痫、脑梗死、脑出血史)的患者;精神病史;肝肾损害、慢性疼痛史、酒精或药物滥用史;孕妇或哺乳期妇女;无法理解疼痛评估或使用患者控制镇痛(PCA)设备的患者;服用β受体阻滞剂且心率< 50 bpm的患者;体重指数(BMI)大于30 kg·m的患者⁻²．

分配和致盲

采用密封不透明信封将患者随机分为无阿片麻醉组(OFA组)和传统阿片麻醉组(OA组)。治疗臂在手术的早晨露出来了。由独立调查员使用Excel®2016版本(Microsoft)创建计算机生成的随机分配序列，按1:1分配和随机块大小。参与者、手术人员和术后结果评估人员对分组分配进行盲法处理，而没有在任何时候参与患者评估的麻醉提供者不能进行盲法处理，以方便术中麻醉管理。

脑电图(EEG)测量方法

所有患者在进入手术室后使用多功能组合监测器HXD-I(黑龙江华翔科技有限公司，黑龙江，中国)进行镇痛指数(PTI)和镇静指数(WLI)监测(见An等人的报告)。7])。

PTI是反映全身麻醉下抗接种感觉状态的一种指标，是基于0 ~ 100范围内的脑电图小波分析。PTI 40-60适用于术中镇痛，数值越高表示患者的疼痛耐受力越低。WLI在0-100范围内表示镇静的深度和脑电图信号的变化。镇静时WLI < 35;WLI 35-69麻醉，意识完全抑制;WLI 70-89轻度麻醉/睡眠;WLI > 90清醒状态。

超声引导双侧椎旁阻滞(PVB)

在诱导GA前，两组患者均使用超声机(Voluson i, GE USA)和高频线性阵列探头进行俯卧位超声引导双侧PVB检查。将探针置于T10 -11间隙水平后，可见椎旁间隙的顶点。18G, 10cm针(康德莱，中国)采用平面内入路从外侧到内侧插入，直至针尖穿透肋间膜。15 ml混合液(0.5%罗哌卡因加0.2 μg·kg)⁻¹OFA组右美托咪定;OA组为0.5%罗哌卡因)，随后注入椎旁间隙。在另一侧T10-11重复同样的步骤。用针刺法检测感觉阻滞。在接下来的15分钟内观察患者与PVB相关的不良反应。

麻醉管理协议

OFA和OA方案是基于我们之前报道的方法(表1)[7］．

PVB治疗后，OFA组给予右美托咪定(0.6 μg·kg)静脉滴注⁻¹)和0.5 mg阿托品作用10 min后，右美托咪定滴注率降至0.5 μg·kg⁻¹·h⁻¹，终止于手术结束前60分钟。所有患者均接受酮罗拉酸(30 mg)诱导GA。手术结束前，患者静脉滴注0.25 mg帕洛诺司琼预防术后恶心呕吐(PONV)，中心静脉连接PCA机(6 μg·kg)⁻¹右美托咪定和180 mg酮罗拉酸以2 ml·h的速度加入到100 ml生理盐水中⁻¹锁定时间为15分钟)。

OA组0.5 μg·kg⁻¹静脉给予舒芬太尼诱导GA。为了维持GA，瑞芬太尼以4 ~ 10 μg·kg的速率持续注入⁻¹·h⁻¹在皮肤闭合前停用。在手术结束前，患者接受0.25 mg帕洛诺司琼IV和PCA (0.5 mg·kg)⁻¹地佐辛和180毫克酮洛酸加入到100毫升与生理盐水在2毫升·小时⁻¹锁定时间为15分钟)。

右美托咪定2 mg·kg静脉输注后40min开始诱导麻醉⁻¹异丙酚和顺式阿曲库铵0.2 mg·kg⁻¹所有患者静脉注射。顺式阿曲库铵(每30分钟2- 4mg)和吸入七氟醚维持麻醉。通风采用机械控制和调节，以维持潮末CO₂在整个手术过程中，吸入50%氧气时，其值保持在30-40毫米汞柱。术中二氧化碳气腹压力维持在12 cmH₂O.在任何暴露的身体部位放置空气加热毯以保持体温。术后，当患者达到正常自主呼吸模式，WLI > 90时，由麻醉师决定拔管。术后根据患者要求静脉注射抢救镇痛氟比洛芬酯。

结果

本研究的主要结局为入手术室后(T0，基线值)、GA诱导前(T1)、插管后(T2)、切口后(T3)、二氧化碳气腹后5min (T4)、手术结束时(T5)、入手术室拔管后5min (T6)记录的术中PTI读数。术中次要结局包括WLI读数、平均动脉压(MAP)、HR、脉搏氧饱和度(SpO)₂)、进入手术室后(G0，基线值)、GA诱导前(G1)、手术开始1 h (G2)、手术开始2 h (G3)、手术开始3 h (G4)、在手术室拔管后5 min (G5)的同一时间点。测量并记录麻醉总消耗量、拔管时间、输液量和尿量。术后次要结局包括术后24 h、48 h和72 h的VAS评分、发生排气时间、PONV、住院时间和住院费用。记录术中不良事件，包括心动过缓、低血压和高血压，以及术后不良事件。心动过缓定义为心率< 45次/分钟，并静脉给予阿托品(0.5 mg)治疗。低血压(MAP < 60 mmhg)用去甲肾上腺素治疗。当MAP为诱导前基线值的20%时，给予硝酸甘油。

两组之间的钾浓度被宣布为试验的次要结果https://www.chictr.org.cn．但我们没有记录术中血钾值，因为部分患者术前出现低钾血症，静脉输注氯化钾。

样本大小的计算

术中气腹后5分钟的平均PTI为55.4(7.3)，这是根据之前对15例接受LRC的OA患者的初步研究计算得出的。因此，我们假设OFA可以实现相等的PTI。显著性水平为0.05，幂为0.85，上等价限为5，下等价限为15，真差为1，标准差(SD)为7，我们计算出每组应包含39例患者(PASS 11)。考虑到损失随访率约为20%，我们需要每组入组47例患者。

统计分析

所有统计分析均采用卡方独立检验或Fisher确切检验对分类数据进行分析。未配对学生的t- test用来分析定量数据的显著性。如果数据不是正态分布，则采用Wilcoxon秩和检验，如Shapiro-Wilk检验所评估的那样。描述性参数用平均值(SD)表示。高度倾斜的定量数据表示为具有四分位差的中位数四分位差(IQR)。

不同时间点的平均PTI读数使用未配对的学生进行比较t-检验和重复测量两组间的方差分析。采用单因素方差分析比较OFA组和OA组在每个时间点的平均PTI读数与基线时的平均PTIDunnett的多重比较检验。重复测量方差分析，学生的t-检验，单因素方差分析与Dunnett多重比较检验比较WLI、MAP、HR和SpO₂在7个时间点，pH，二氧化碳的压力(PaCO₂)、乳酸水平、组内和组间六个时间点的血糖浓度。两组间VAS平均分比较采用Mann-Whitney U检验。统计显著性设定为P< 0.05。所有统计分析均采用SPSS 17.0进行。

2019年2月至2019年11月，共纳入273名患者进行资格评估。最终选取102例患者进行临床研究。两组具有可比性(图。1)．OA组转开腹手术1例，适合分析101例(图。1)．两组在基线时相似2)．

PTI读数，WLI读数，MAP, HR, SpO₂pH值,帕科₂、乳酸水平、血糖浓度在不同时间点均有显著变化，单因素(时间)重复测量分析(P< 0.001)。多因素重复测量方差分析结果显示，PTI读数、MAP、SpO₂pH值,帕科₂，两组间乳酸水平差异无统计学意义，而两组间WLI读数、HR和血糖值差异有统计学意义(P< 0.001)。

T1、T2时OFA组PTI、WLI值明显低于OA组(P< 0.05,无花果。2)．OFA组的pH值、G1时乳酸值均低于OA组(P< 0.05,无花果。3.)．在G1,帕科₂OFA组显著高于OA组(P< 0.001,无花果。3.)．

两组患者在术后24 h、48 h、72 h休息及咳嗽视觉模拟评分(VAS)差异无统计学意义(p < 0.05)。P> 0.05,表3.)．OFA组术后24 h、72 h抢救镇痛药消耗量明显降低(P< 0.05、表3.)．

OFA组平均拔管时间明显延长(P< 0.001)。两组在尿潴留、瘙痒、PONV、排气时间、出院时间、住院费用等指标上差异无统计学意义。术后24 h穿刺处无局部感染和血肿。无患者死亡、转ICU、呼吸功能障碍，无患者取出气管插管后再次插管。OFA组和OA组均发生1例心房颤动(胺碘酮治疗)和1例低血压(输血治疗)。OFA组无患者发生缺氧(SpO₂< 90%)或心动过缓，需要治疗。

这项随机前瞻性研究的结果表明，与阿片类麻醉相比，我们的OFA方案与双侧PVB在LRC患者术中可提供足够的镇痛和抗接种效果，对患者(ASA I-II, 18-65岁，BMI < 30 kg·m)插管刺激具有更好的抗接种效果⁻²)，以PTI监测为指导。非阿片类药物麻醉可减少术后24 h和72 h紧急镇痛药的使用次数，但两组术后VAS评分无差异。此外，OFA组术后与阿片类药物相关的不良反应包括PONV、尿潴留、肠瘫、瘙痒等，与OA组差异无统计学意义。

基于具有不同作用模式的药物的协同使用，多模式镇痛使提供OFA的目标成为可能，从而导致沿疼痛途径作用于不同痛觉感受器的附加疼痛管理[10］．在我们的研究中，使用右美托咪定持续输注、吸入七氟醚、酮洛酸静脉滴注和单针双侧PVB(布比卡因和右美托咪定的混合物)替代eoa。PTI已成为一种监测无意识患者痛觉和镇痛的新方法[11，12，13］．我们的结果表明，OFA组在切口处、气腹后5分钟和手术结束时的PTI读数与OA组相似，并有效地维持在40 ~ 60的最佳范围内，这被认为是预测对痛觉刺激有足够的镇痛作用。由于右美托咪定的止痛特性，在各种外科手术中一直被用作阿片类药物的替代品[10，14，15，16］．麻醉诱导前，右美托咪定加载剂量(1 μg·kg)⁻¹)的输注显示中枢抗交感神经作用，这可能会节省麻醉剂的剂量[17］．meta分析显示右美托咪定联合局部麻醉药治疗椎旁阻滞可显著提高术后疼痛评分，延长镇痛时间，减少术后镇痛消耗[18］．在本研究中，右美托咪定通过静脉注入和注入椎旁间隙，通过中枢和外周机制发挥镇痛作用。麻醉诱导前，OFA组麻醉剂量为0.85 μg·kg⁻¹右美托咪定0.4 μg·kg⁻¹PVB在40 min内，PTI从91下降到79 (P< 0.0001)， WLI读数从96降至76 (P< 0.0001)，证明右美托咪定具有轻度镇痛和中度镇静的特性。Beleoil等人报道了5例与心脏停搏相关的严重心动过缓，其中3例在非阿片类药物麻醉组;腹腔镜手术二氧化碳充气术中发生4例[19］．本研究中观察到严重心动过缓的高发是右美托咪定1.2 μg·kg的高剂量的结果⁻¹·h⁻¹．在我们的研究中，患者接受了0.5 μg·kg的剂量⁻¹·h⁻¹输注右美托咪定，术中未发生严重心动过缓，即使在二氧化碳气腹中也未发生。酮洛酸是一种非甾体抗炎药，也是一种保留阿片类镇痛药，与PCA阿片类药物使用减少有关，在瘙痒和恶心率方面，酮洛酸的耐受性明显更好[20.］．Shim及其同事报道术中静脉注射右美托咪定和酮罗拉酸可改善机器人辅助腹腔镜前列腺根治术后直肌鞘阻滞患者的术后镇痛效果，并在术后24小时内显著降低阿片类药物需求[21］．Wen和同事报道，与舒芬太尼为基础的胸腔镜手术镇痛相比，右美托咪定联合酮洛酸在非麻醉性术后镇痛中提供了充分和安全的术后镇痛，并减少了舒芬太尼的用量、镇痛相关并发症、炎症和免疫抑制[22］．双侧PVB与硬膜外镇痛效果无差异。双侧PVB已成功应用于腹部手术，无术后运动阻滞或尿潴留等并发症[23］．Sun及其同事报道，在非体外循环冠状动脉搭桥术中，双侧胸PVB联合GA与GA相比可减少抢救镇痛和吗啡消耗[24］．Sondekoppam和同事[25]报道双侧PVB在各种需要中线开腹手术的腹部手术中提供了非劣性的胸硬膜外麻醉镇痛。系统给予右美托咪定在延长和增强脊髓麻醉而不产生神经毒性方面与轴向右美托咪定具有相同的好处，因此可能是更可取的[26，27］．在右美托咪定的治疗范围内已证明剂量比例性[28］．OFA组对插管的抗接种反应较好，PTI读数较低的原因是其剂量为1.25 μg·kg⁻¹40分钟;延长右美托咪定在麻醉诱导前的输注时间，有助于更好地发挥其镇痛镇静作用。

本研究中，在术后24或72 h, OFA组接受非阿片类PCA方案(右美托咪定和酮罗拉酸)联合双侧PVB的患者比接受地佐辛和酮罗拉酸治疗PCA和PVB的患者接受的救援镇痛药较少，而VAS评分组间无差异。Tripathy及其同事[3.]报道了非阿片类神经阻滞(右美托咪定、罗哌卡因和木质卡因)术后24小时VAS评分较低，腋窝清除的改良根治性乳腺切除术发病率较低。Abd-Eishafy等人报道，在接受择期视频辅助胸外科手术的患者中，等压布比卡因和右美托咪定(1 μg·kg⁻¹)在术后早期能更好地缓解疼痛，对术后慢性疼痛有良好效果[29］．两组患者术后恶心呕吐、尿潴留、排气时间、瘙痒发生率比较，差异无统计学意义。

我们的研究有几个局限性。首先，由于术中多次调整七氟醚吸入浓度，我们无法准确计算出影响术中PTI和WLI的七氟醚含量。其次，这是一个单一机构的研究，样本量小，这可能会导致选择偏差。第三，OA组给予μ受体部分激动剂拮抗剂地佐辛治疗，以控制术后疼痛和预防瑞芬太尼痛觉过敏。第四，由于静脉补钾，术中钾水平作为次要结局之一未被记录。第五，OFA组采用布比卡因与右美托咪定混合溶液治疗椎旁阻滞，导致两组间椎旁阻滞镇痛效果存在差异。最后，需要进一步的研究来评估结肠直肠癌患者避免阿片类药物的长期生存效益。

我们的OFA方案似乎对处理结直肠癌LRC患者术中痛感是可行的，术后24小时和72小时的抢救性镇痛消耗较低。此外，阿片类药物不良反应(PONV、尿潴留、瘙痒和肠瘫)在非阿片类药物和阿片类药物麻醉之间无显著差异。

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章[及其补充信息文件]中。

荣誉奖:

激进腹腔镜结肠切除术

办公自动化:

基于阿片类药物麻醉

PONV:

术后恶心呕吐

动车组列车:

Opioid-free麻醉

加护病房:

重症监护室

PTI:

痛阈指数

遗传算法:

全身麻醉

" WLI:

小波指数

血管:

视觉模拟评分

聚乙烯醇缩丁醛:

脊椎旁块

主成分分析:

病人自控镇痛

SD:

标准偏差

ASA:

美国麻醉师学会

差:

内部四分位范围

体重指数:

身体质量指数

作者要感谢包括中国石家庄河北医科大学第四医院河北肿瘤医院的护士和外科医生在内的手术室团队，感谢他们的帮助，使实验方案得以进行。

一个也没有。

作者指出

1. 安广泉和王桂英对这项工作都有贡献。

作者和联系

1. 中华人民共和国河北省石家庄市河北医科大学第四医院第二外科

   安广泉，王桂英，李志涵

2. 现居地:中华人民共和国河北省石家庄市河北医科大学第三医院麻醉科

   Guiying王

3. 河北省石家庄市建康路12号河北医科大学第四医院麻醉科，邮编050011

   赵冰沙，张晓颖，傅建峰，赵雪莲

4. 现居地:中华人民共和国天津市胸科医院麻醉科

   Bingsha赵

贡献

GQ A帮助进行了这项研究并准备了手稿。GY W帮助设计了这项研究。BS Z帮助进行了这项研究。XY Z帮助收集数据，证明原始数据的完整性和分析报告在这篇稿件。ZH L帮助进行了统计分析，证明了原始数据和本稿件中报告的分析的完整性。JF帮助准备了手稿。XL Z帮助设计研究，准备稿件，批准最终稿件，证明原始数据和本稿件中报告的分析的完整性。

相应的作者

对应到雪莲赵．

伦理批准和同意参与

该研究于2019年2月至2019年11月在中国河北医科大学第四医院进行。该研究获得了当地伦理委员会的批准(河北医科大学第四医院伦理委员会，河北，中国，2018144，主席王桂英教授，2019年1月20日)。

所有的方法都是按照相关的指导方针和规定进行的。

获得所有参与者的知情同意。

符合条件的患者在获得参与者的同意后签署了一份书面知情同意书。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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