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成人静脉注射扑热息痛药代动力学的协变量

BMC麻醉学体积14文章编号:77（2014）引用这篇文章

摘要

背景

对静脉注射扑热息痛的药代动力学估计在个别成人队列中存在一定程度的差异，了解这些差异的协变量可以指导剂量的个体化。为了评估成人静脉注射扑热息痛处置的协变量效应，收集了离散研究的药代动力学数据。

方法

这项综合分析基于7项研究，对189名成年人(平均年龄46 SD 23岁;体重73 SD 13 kg)静脉给予扑热息痛。使用非线性混合效应模型探讨了大小、年龄、怀孕和其他临床环境(重症监护、高依赖性、骨科或腹部外科)对清除率和分布体积的影响。

结果

对扑热息痛的处置最好的描述是使用正常脂肪质量(NFM)与异速刻度作为大小描述符。三室线性配置模型显示，种群参数估计(受试者变异性之间，%)为中心体积(V1) 24.6 (55.5%) L/70 kg，外围体积分布V2 23.1 (49.6%) L/70 kg和V3 30.6 (78.9%) L/70 kg。间隙(CL)为16.7 (24.6%)L/h/70 kg，室间间隙Q2为67.3 (25.7%)L/h/70 kg, Q3为2.04 (71.3%)L/h/70 kg。清除率和V2仅随年龄轻微下降。清除率的性别差异较小，无显著性。清除率，相对于中位值，在怀孕期间增加(F怀孕的= 1.14)和腹部手术期间下降(FABDCL= 0.715)。接受矫形手术的患者V2 (FORTHOV= 0.649)，而重症监护室患者的V2增加(FICV= 1.51)。

结论

大小和年龄是扑热息痛药代动力学的重要协变量，解释了大约40%的清除率和V2变异性。在所探讨的情况下，成人亚人群的剂量个体化收效甚微。

同行评审报告

背景

对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)是治疗发烧或疼痛最常用的药物，既可作为非处方药物，也可在医院使用[1］．扑热息痛可单独或作为多模式方法的一部分给予，当与非甾体抗炎药(NSAIDS)或同等剂量的阿片类药物接触较少的镇痛药联合使用时，可更有效地控制体温[2- - - - - -4］．在健康成人中并按标签剂量使用，扑热息痛几乎完全通过与扑热息痛葡糖苷酸酯(47 - 62%)或扑热息痛硫酸酯(25 - 36%)结合而消除，而少量(1 - 4%)作为不变的扑热息痛随尿液排出，或经过(<10%)氧化产生有毒代谢物(n -乙酰-对苯醌，NAPQI) [5,6］．在较高剂量下，或在酗酒或营养不良等特定情况下，氧化途径可能更加活跃，并可能导致肝坏死[7］．当以治疗剂量使用时，扑热息痛通常被认为是安全的，对各种患者具有良好的耐受性。

虽然口服和直肠配方已经流行了一个世纪，静脉配方最近被引入临床护理。如果口服途径还不能使用，可以在术后立即考虑静脉配方，同时避免直肠给药后吸收和生物利用度的不可预测性。静脉制剂的发展使时间-浓度谱观察不受吸收变异性的影响。除了对健康志愿者的观察外[8,9]，对特殊人群的药代动力学进行了重新评估，包括老年患者、腹部手术病例、重症监护患者和分娩或产后妇女[10- - - - - -13］．

汇集这些数据集有可能进一步探索协变量，包括体重、性别或疾病特征[14- - - - - -16］．这种努力是有意义的。这是因为，在任何成年人中，不考虑其他协变量的独特的单一给药方案(即1 g静脉注射扑热息痛，q6h，最长48小时)可能过于简化，忽略了较高(效果不足)或较低清除(毒性风险增加)的临床设置。静脉对乙酰氨基酚处置的协变量信息可外推到其他给药途径，甚至可外推到经历类似消除途径的其他化合物[5,17- - - - - -19］．目前的联合静脉注射扑热息痛PK研究探讨了协变量(如年龄、体重、怀孕、重症监护、手术类型)对扑热息痛倾向的影响，并与健康成年志愿者的类似观察结果进行了比较。

方法

临床观察

收集文献中发表的不同成人队列静脉注射扑热息痛倾向的观察结果，以探索协变量的影响(例如，性别、年龄、大小、疾病特征、手术程序)。使用PubMed搜索检索队列，其中包括“滚雪球法”，然后邀请相应的作者在学术合作的背景下提供原始数据(时间集中概况、临床特征)[20.］．患者人口统计和年龄分布见表1和图1分别。

表1汇总研究的汇总数据
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图1
图1

入选成人(志愿者或患者)的年龄分布。

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健康志愿者的研究

12名健康男性志愿者(21-25岁，63-83公斤)静脉注射单剂量丙帕他莫(1 g，等于0.5 g扑热息痛，Pro-Dalfagan, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Braine l 'Alleud，比利时)，随后收集13个用于化验的血液样本，直至24小时[8］．用反向高压液相色谱法(HPLC)结合紫外检测定量血浆中扑热息痛的浓度。定量下限为0.1 μg/ml。0.04、1.25和5 μg/ml时的检测内变异系数(CV)分别为6.4、1.9和2%，0.5和10 μg/ml时的检测间变异系数(CV)分别为3.3和2.2%。

健康男性(n = 12)和女性(n = 14)志愿者(19-34岁，49-94公斤)静脉注射扑热息痛(2 g负荷剂量，随后1 g静脉注射扑热息痛6小时，Perfalgan, Bristol Myers Squibb，法国巴黎)[9］．血浆样本(n = 32)在加载剂量收集后48小时内收集，特别强调在第一次和最后5次之后th扑热息痛剂量(24小时)。所有女性志愿者在研究期间服用避孕药，13/14为口服避孕药。用反高效液相色谱-紫外检测法定量血浆中扑热息痛的浓度。定量下限为0.02 μg/ml。不精密度和不准确度分别低于3%和1%。

8名健康女性志愿者(27-37岁，54-74公斤)在单次加载剂量(2 g静脉注射扑热息痛，Perfalgan, Bristol Myers Squibb, Braine l 'Alleud，比利时)或静脉注射扑热息痛，Fresenius Kabi, Schelle，比利时)(1、2、4、6小时)后进行研究，作为妊娠和产后静脉注射扑热息痛处置研究项目的一部分[11］．这些志愿者中没有人服用口服避孕药。用反高效液相色谱-紫外检测法定量血浆中扑热息痛的浓度。定量下限为0.08 μg/ml。日内、日间精密度和准确度的变异系数均在15%以下。

临床组

单剂量静脉注射对乙酰氨酚(1 g, Perfalgan 10 mg/L溶液，百时美施贵宝，阿根，法国)在40例骨科手术后的患者中记录了药代动力学，研究设计旨在探索年龄相关影响(20-88岁，58-107公斤，男性/女性= 19/21)[10］．在每个患者中收集血浆样本(n = 20)长达24小时。用高效液相色谱法定量血浆中扑热息痛的浓度。定量下限为0.25 μg/ml。对乙酰氨基酚在0.398、2.01和10.1 μg/ml时的日间CV分别为12.8、12.5和5.1%。

作为一项关于中等(高度依赖)和重症监护住院成人反复给药期间对扑热息痛耐受的研究的一部分，38名中等和重症监护患者(34-82岁，53-120公斤，男/女= 27/11)在第一次给药后(1 g, Perfalgan, Bristol-Myers Squibb BV, Woerden, the Netherlands)对扑热息痛浓度进行了量化研究[12］．静脉给药开始6小时后采集血液样本，在第二次给药前记录“低谷”浓度。用荧光极化免疫分析法(Cobas Integra 400, Roche Diagnostics, West Sussex, UK)量化扑热息痛血清浓度。该方法的检出下限为0.2 μg/ml。低、高浓度(9.9、32.9和97.4 μg/ml)的批内变异和总变异分别在0.7 ~ 5.8%和4.4 ~ 7.5%范围内。

20例患者在腹部大手术后接受静脉注射扑热息痛(1 g, 6小时，持续48-72小时，Perfalgan Bristol-Myers Squibb Ltd，奥克兰，新西兰)(44-85岁，57-101公斤，男性/女性= 8/12)[13］．在2个时间段内(手术当天和术后2 - 3天)收集血浆样本。用高效液相色谱法定量对乙酰氨基酚的浓度。

在41例剖宫产妇女队列中收集重复IV剂量扑热息痛药代动力学(加载剂量2g，随后1 g, 6小时，24小时)[11］．在分娩后10-15周招募8/41名妇女进行第二次单剂量(2g扑热息痛)PK研究，7/8名妇女在分娩后约一年后再次进行第三次评估(单剂量，2g) [11］．在负荷剂量(1,2,4小时)后采集血液样本，随后在低谷期(6,12,18和24小时)采集。最近，收集了8个剖腹产妇女的额外观察结果，结果是分娩时的49个观察结果。采用高效液相色谱法测定对乙酰氨基酚血药浓度。定量下限为0.08 μg/ml。日内、日间精密度和准确度的变异系数均在15%以下。

药代动力学分析

使用非线性混合效应模型(NONMEM 7.3, Globomax LLC, Hanover, MD, USA)获得总体参数估计。该软件考虑了总体参数变异性(受试者之间)和剩余变异性(随机效应)以及协变量预测的参数差异(固定效应)。结构模型参数的种群参数变异性(或主体间变异性，BSV)假设在种群中呈对数正态分布。

CLi ＝ TVCL ⋅ e ηCLbsv + ηCLbov
6 ＝ TVV e ηVbsv + ηVboc

ηCLbsv是个体(CLi)和总体均值(TVCL)之间的差值，ηCLbov是不同情况下CL的差异。ηVbsv为个体(Vi)与总体均值(TVV)之差，且ηVbov是不同情况下V的差值。

剩余未解释变异(RUV)使用相加和比例术语建模。RUV (η)的方差RUV,我)也进行了估计。

Ci ＝ F e CVCP + SDCP

Ci为个体中的浓度，F为模型预测浓度，CVCP为比例误差的变异系数，SDCP为相加误差的标准差。来自每个分析实验室的数据被单独分配。

采用一阶条件交互估计方法ADVAN3 TRAN4估计受试者方差和残差方差之间的总体均值参数。收敛准则为3位有效数字。

初步分析提出了扑热息痛的三室配置模型，该模型根据间隙(CL)、间隙间间隙(Q2, Q3)、中心容积(V1)和外周容积(V2, V3)进行参数化。种群参数变异性模型采用随机效应(η)变量。假设每个变量的均值为0，方差表示为ω2，这是估计的。的两个元素之间的协方差η(例如CL和V)是这两个变量之间统计关联的度量。它们的协方差与相关性相关(R)即。

R ＝ 协方差 / ✓ w 2 CL x w 2 V

将参数变异性的协方差纳入模型。

协变量分析

一)大小

我们调查了三种体型指标

总体重(TBW) (kg)

无脂量(FFM)

无脂质量(FFM)可由TBW和身高(H, m)预测[21］．

FFM ＝ WH 年代 马克斯 ⋅ H 2 ⋅ TBW / WH 年代 50 ⋅ H 2 + TBW

WHS的地方马克斯对于任何给定的高度(H, m)和WHS，最大FFM是多少50当FFM是WHS的一半时，TBW值是多少马克斯．对于男人来说,WHS的马克斯42.92公斤/米2WHS和5030.93公斤/米2女性WHS马克斯37.99公斤/米2WHS和5035.98公斤/米2．

正常脂肪量(NFM)

正常脂肪量(NFM)是预测正常体重概念的延伸[22]带有参数(Ffat)，以解释脂肪量的不同贡献(即TBW减去FFM)

NFM 公斤 ＝ FFM + Ffat ⋅ TBW - FFM

而不是假设一个固定的值Ffat在所有情况下，NFM的思想是估计的价值Ffat这对于被预测的参数来说是最合适的。如果Ffat则仅需要FFM来预测规模，而ifFfat为1，则尺寸由TBW预测。其他的估计Ffat反映身体组成成分的不同权重。

使用异速生长模型对体型的参数值进行了标准化[23,24］．

π ＝ Pstd × 西 / Wstd 压水式反应堆

在哪里P我参数是否在I中th个人,X我是身体尺寸(TBW, FFM或NFM)在ith个人和P性病参数是否在具有标准尺寸的个体中W性病．压水反应堆指数为0.75的间隙和1的分布体积[25- - - - - -27］．因此，在异速生长模型中，总药物清除率可能会以3 / 4的幂进行缩放:

CLi ＝ CLstd × X 我 / 70 3. / 4

其中CLstd是CL的种群估计。

b)年龄

使用比例因子研究了年龄(年)对清除率或分布体积的影响(FAGECLFAGEV)．大多数患者年龄在40岁以下或60岁以上1)．FFM的公式是基于60岁以下的成年人。因此，如果患者年龄在60岁以上，那么比例因子(F年龄)应用于CL或V种群估计。

c)性

以男性为标准，取比例因子FSEXCL)估计患者是否为女性:

CL ＝ F AGECL ＊ F SIZECL ＊ F SEXCL ＊ CLstd

d)共

采用类似的方法，使用比例因子对其他协变量[妊娠(F怀孕的)、产后(F页重症监护(重症监护)集成电路)，高依赖护理(F高清腹部手术ABD)和整形外科(F昊图公司)]及其对间隙或体积的影响，例如:

CL ＝ F AGECL ＊ F SIZECL ＊ F SEXCL ＊ F 怀孕的 ＊ F ICCL ＊ F HDCL ＊ F ABDCL ＊ CLstd
V 2 ＝ F SIZEV 2 ＊ F AGEV 2 ＊ F ORTHOV 2 ＊ F ICV 2 ＊ V 2 性病

合适的质量

药代动力学模型与数据的拟合质量是通过NONMEM的目标函数和观察图的目视检查来寻求的与预测浓度。模型嵌套，目标函数的改进参照卡方分布来评估显著性，例如，在α = 0.05时，目标函数变化(OBJ)为3.84显著。用6.635 (p < 0.01)的目标函数变化来确定协变量的纳入。引导方法提供了一种评估参数不确定性的方法[28］．总共1000个重复被用来估计参数置信区间。视觉预测检查(VPC) [29]，这是一种估计浓度预测区间的建模工具，并以图形方式将这些区间叠加到经过标准化剂量的观测浓度上，用于评估模型预测观测血浆浓度分布的效果。使用1000名受试者进行模拟，其特征来自集合的人群。对于这些数据，如剂量、大小、性别、年龄或病理等协变量对每个患者都是不同的，我们使用预测校正VPC (PC-VPC) [30.］．

模拟

仿真研究调查两种浓度变化25岁70公斤健康成人志愿者给出标准剂量的静脉注射扑热息痛1 g 6小时36 h,和典型time-concentration概要文件在一位68岁的男性在70公斤重症监护,70年25公斤的孕妇在怀孕后期,同一个女人产后2个月体重60公斤,和一个68岁的男性接受腹部手术70公斤。药物注射超过15分钟。本综合研究的药代动力学参数估计及其可变性被用来预测个体的时间-浓度分布。

结果

汇总分析包括189个个体的2755个对扑热息痛的观察结果。个别研究的临床特征和医疗条件已在方法部分提到，但汇集的成人数据集平均体重为73公斤(范围49.2 - 120公斤)，年龄为46岁(范围19-88.5岁)。年龄分布如图所示1．所有数据都高于每项研究报告的量化下限。

模型建立过程如表所示2．三室布置模型优于一室或两室布置模型。与TBW或NFM相比，使用NFM和异速生长法的尺寸缩放更能降低目标函数。对Ffat的估计CL接近1 (FfatCL= 0.989)，当该估计值固定为1时，目标函数变化较小。修复FfatCL到0增加了目标函数(ΔOBJ 19.238)。我们曾担心孕妇可能需要进一步的“校正因子”，但这被证明是不必要的，因为当应用于清除率或分配量时，目标函数没有改善。老年人分布V2的清除率和外周容积都有所减少，但当接受腹部手术的老年患者也被计算在内时，这种减少不再明显。清除率的性别差异较小，无显著性。清除率，相对于人群中位数，在怀孕期间增加(F怀孕的= 1.14)，在腹部手术期间下降(FABD= 0.715)。产后妇女清除率无差异。接受矫形手术的患者V2较小(F昊图公司= 0.649)而重症监护室的患者V2增加(FICV= 1.51)。一旦这些协变量的影响被确定，我们就无法确定任何进一步的可归因于性别的影响。描述清除率的最后的协变量值是使用TBW的异速生长测定，怀孕和腹部手术

CL ＝ F SIZECL ＊ F PREGCL ＊ F ABDCL ＊ CLstd
表2关键的模型建立步骤和相关的目标函数变化
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描述V2的最后一个协变量值是使用NFM的异速生长、年龄、骨科手术和重症监护。

V 2 ＝ F SIZEV 2 ＊ F AGEV 2 ＊ F ORTHOV 2 ＊ F ICV 2 ＊ V 2 性病

最终模型的参数估计如表所示3.．除了调查老年骨科患者的研究的相加误差(该研究的中心报告了量化的最高下限)外，其余5个研究地点的未解释相加误差和比例误差相似。每个中心的残差分别为0.09、0.03、1.1、0.07、0.02 mg/L。相同中心的比例误差分别为0.09,0.06,0.04,0.09,0.15，η值RUV,我0.231。结构参数的主体变异性之间的相关性见表4．

表3标准化静脉注射扑热息痛人群药代动力学参数估计
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表4被试可变性之间参数的相关性
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间隙和V2的场合变异性分别为0.231和0.051。模型中无协变量的间隙和V2的受试者间变异性(BSV)分别为0.436和0.666。无协变量和有协变量的BSV之间的差异是对因协变量而导致的BSV可预测下降的度量。的ω2对导致CL和V2可变性的不同成分的估计见表5而且6分别。种群参数变异性比(PPVP2)可从协变量(BSVR)中预测2+ BOV2)与无协变量分析(PPVt2)表明协变量信息有多重要。例如，在本研究中清除率达到0.401的比率表明，从协变量信息可以预测清除率的40.1%的总体变异性。用于证明拟合优度的PC-VPC图如图所示2．模拟研究的典型时间-浓度分布如图所示3.．所有病理类型患者的平均浓度为11.6 SD 1.9 mg/L。在这个综合分析中，由于病理的不同，剖面的差异很小。

表5协变量分析对方差的影响(ω2)的间隙
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表6协变量分析对方差的影响(ω2V2的)
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图2
图2

对扑热息痛2室模型的视觉预测检查。所有图均显示中位数和90%区间(实线和虚线)。左图显示所有观察到的浓度。右图显示了观测值(带符号的线)的预测百分位数(10%、50%和90%)和预测值(线)的95%置信区间预测百分位数(灰色阴影区域)。

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图3
图3

一名25岁70公斤的健康成年志愿者静脉给予标准剂量的扑热息痛1克6小时和典型的时间-浓度曲线，一名25岁70公斤的妊娠晚期妇女和一名68岁70公斤正在进行腹部手术的男性。

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讨论

汇集数据可以确认在个别研究中探索的不同协变量的程度，也提供了关于规模缩放方法的新信息。异速刻度和尺寸标准化后，妊娠和腹部手术是清除的显著协变量，而不是性别，解释了40%的清除变异性。年龄、重症监护和矫形外科(38%)部分解释了分布的差异性。

扑热息痛药代动力学参数估计值与使用异速测定法和TBW的儿科数据比例预测值相同[14］．生长前几年的成熟清除率为16.2 L/h/70 kg (BSV 0.45, BOV 23.5)， Vss为63.2 L/70 kg。然而，最好的大小描述不一定是总体重，而是可能因每种药物而不同。瘦体重(LBM)适用于瑞芬太尼，而肥胖成人和非肥胖成人和儿童异丙酚清除率的最佳预测方法是使用TBW作为尺寸描述子，并基于理论异速测定[31- - - - - -34］．对扑热息痛最好的描述是使用正常脂肪块(NFM)和异速刻度作为尺寸描述符。这种方法是通用的[34]因为除了FFM (FFM与LBW相似，但不包括细胞膜中的脂质，对于所有实际用途，这两个描述符是不可区分的)之外，还有一个额外的参数，Ffat，它描述了脂肪质量(TBW-FFM)对身体表观异速生长尺寸的贡献。该参数与药物有关(它取决于化合物的理化特性)，也与药代动力学参数有关，如清除率或分布体积[35］．

文献报道的扑热息痛药代动力学综述[17,18,36- - - - - -44]表明清除率减少0.4%/年，分布体积减少0.3%/年(以年轻，25岁为标准)。从25岁到75岁，这相当于CL减少20%，分布体积减少15%。本研究中的年龄分布不便于使用线性或指数函数来调查这一变化。尽管我们注意到老年人的V2降低了12%，但在接受腹部手术的老年队列中，年龄对清除率的贡献被清除率降低所掩盖。这些患者年龄较大(67岁，49-85岁)，疾病或虚弱的严重程度可能进一步导致清除率降低。Wynne报告，与健康老年人相比，体弱多病老年人清除率进一步大幅下降(36%)[44］．类似的解释可能适用于接受骨科手术的老年队列，他们的分布体积减少。体积的变化可能反映了老年人每公斤体重脂肪的增加，以及这种非亲脂性药物在体脂肪中的不完全分布。在妊娠晚期观察到对乙酰氨基酚的清除增加，即使在尺寸缩小后。

其他研究报告称，孕妇明显的口腔清除率比非孕妇高58% [45,46］．在考虑了异速和尺寸模型后，我们报告的间隙增加比这个估计要小。高清除率在孕妇(FPREGCL= 1.14)是由于高于比例的葡萄糖醛酸化增加，氧化和a子原发性肾脏消除的比例增加[11］．孕妇血清中未定量检测潜在的肝毒性代谢物[11,46］．分娩后2-3个月，当清除率与人群平均值难以区分时，这种增加的清除率不再存在[11］．

有数据表明，服用类固醇口服避孕药的妇女对扑热息痛的葡糖苷化程度增加了50%，以及怀孕和口服避孕药对静脉注射扑热息痛处置的影响[47,48］．最近证实，可能由雌二醇引起[49］．在当前的综合分析中，我们无法证明性别是一个协变量。

数字2与参考的25岁健康志愿者相比，证明了这些患者相关的协变量在多大程度上影响时间-注意力分布。健康志愿者的预测结果与典型病理个体的预测结果并无不同。所有组11.6 mg/L的平均浓度与假定的10 mg/L的目标浓度相一致，与疼痛减轻相关的2.6/10 [50］．对成人的药效学协变量效应知之甚少。尽管确定了药代动力学协变量的影响，但无法解释的参数变异性仍然很高(CL为60%)，剂量个体化或亚人群“量身定制”给药在观察到的情况下几乎不会产生益处。目标浓度干预将没有什么价值。如果一种反应(如血压)可以代替测量正在治疗的临床疾病状态，那么它就有用。当药物有效或根本不起作用时，临床疾病状态可能会出现相同的情况。人们认为，尝试达到通常与效益相关的典型反应比给每个人相同的剂量要好。使用目标浓度干预的第二个原因是，当以小组为基础的给药(例如使用体重)不足以减少受试者之间的变异性，从而使药物能够安全有效地使用时。然而，靶浓度干预只有在受试者内部变异性足够小的情况下才能起作用，以便剂量个体化能够真正预测同一患者未来使用药物的情况。方差(ω2)仅占扑热息痛受试者间变异性的40%。

除了没有额外的好处之外，当剂量增加到每天4克以上时，发生肝毒性的风险也可能更高。至少，关于服用扑热息痛的健康成人转氨酶浓度(>是正常上限的3倍)升高的相关性，有相互矛盾的报告[9,51,52］．

结论

大小和年龄是扑热息痛药代动力学的重要协变量，与临床患者特征(如怀孕、腹部和骨科手术)有额外的影响。然而，基于这些协变量的剂量个体化在所探索的场景中几乎不会取得临床效益。由于扑热息痛清除率的总体变化不一定导致不同代谢消除途径的比例变化，因此有必要对这些特定人群的扑热息痛代谢进行进一步研究，以确定有风险的人群。

缩写

BOV:

场合之间变化

BSV:

主体之间的可变性

置信区间:

置信区间

肤色线:

间隙

简历:

变异系数

FFM:

免费的脂肪量

高效液相色谱法:

高压液相色谱法

四:

静脉注射

加快:

瘦体重

NAPQI:

N-acetyl-p-benzoquinone

NFM:

正常的脂肪量

NONMEM:

非线性混合效应建模

非甾体抗炎药:

非甾体抗炎药

OBJ:

目标函数的变化

PC:

预测修正

PK:

药物动力学

Q2和Q3:

Intercompartment许可

TBW:

身体总重量

“V1:

分布中心容积

V2和V3:

外围分布卷

PC-VPC:

预测修正视觉预测检查

WHS的:

体重身高标量。

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出版前的历史

下载参考

确认

Karel Allegaert获得了弗兰德斯科学研究基金(基础临床调查1800214 N)的支持。该研究项目部分由比利时麻醉和复苏学会提供的无限制赠款支持。作者在报告中没有利益冲突。

**PACIA (巴勒斯坦权力机构racetamolCovariates我n一个duts)研究组是一个学术发起的研究小组，旨在评估成人扑热息痛倾向的协变量。除了上述作者之外，PACIA项目小组成员还有Antti Liukas(图尔库大学和图尔库大学医院麻醉科、重症监护、急救和疼痛医学部)Aida Kulo(波斯尼亚和黑塞哥维那萨拉热窝萨拉热窝萨拉热窝萨拉热窝大学药理学、临床药理学和毒理学研究所医学院)、Jan N de Hoon(鲁汶大学和比利时鲁汶大学医院临床药理学中心)、Huibert H Ponssen(荷兰多德雷赫特Albert Schweitzer医院重症监护室)和David M Reith(新西兰达尼丁奥塔哥大学达尼丁医学院)。

作者信息

作者和联系

  1. 比利时鲁汶大学发展与再生系

    卡雷尔Allegaert

  2. 新生儿重症监护室，鲁汶大学医院，赫雷斯特拉特49，鲁汶，比利时

    卡雷尔Allegaert

  3. 芬兰赫尔辛基大学和赫尔辛基大学中心医院麻醉科，重症监护、紧急护理和疼痛医学科

    克劳斯T Olkkola

  4. 新西兰达尼丁奥塔哥大学药学院

    凯蒂•H•欧文斯

  5. 比利时鲁汶大学心血管科学系

    马克·范德·维尔德

  6. 比利时鲁汶大学鲁汶医院麻醉科

    马克·范德·维尔德

  7. 荷兰阿纳姆Rijnstate医院临床药剂科

    Monique M de Maat

  8. 奥克兰大学麻醉系，奥克兰，新西兰

    布莱恩J安德森

作者
  1. 卡雷尔Allegaert
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  2. 克劳斯T Olkkola
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  6. 布莱恩J安德森
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财团

PACIA**研究组

相应的作者

对应到卡雷尔Allegaert．

额外的信息

相互竞争的利益

除了以下提到的机构的资助，作者声明他们没有其他竞争利益。

作者的贡献

KA主动联系不同的组，汇集可用的数据，并构建了汇集的数据。数据由其他作者(KTO, MVdV, MdM, BJA)验证。BJA进行了种群PK分析。所有作者都参与了这一分析的后续解释，并参与起草手稿或对重要的知识内容进行批判性修改。所有作者已阅读并认可最终稿。

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阿莱格尔特，K. t .奥尔科拉，K. h .欧文斯et al。成人静脉注射扑热息痛药代动力学的协变量。BMC Anesthesiol1477(2014)。https://doi.org/10.1186/1471-2253-14-77

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关键字

  • 对乙酰氨基酚
  • 高压液相色谱法
  • 身体总重量
  • 视觉预测检查
  • 对乙酰氨基酚浓度

BMC麻醉学

ISSN: 1471 - 2253

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