皮质发育畸形所致小儿顽固性额叶癫痫的外科治疗

背景

皮质发育畸形(MCD)是儿童顽固性癫痫的常见原因。本研究评估了MCD所致顽固性癫痫患儿额叶癫痫(FLE)手术的有效性，并对其预后因素进行了研究。

方法

本研究招募了76例2016年1月至2018年3月在北京大学第一医院接受癫痫手术的难治性FLE患者。所有切除的脑组织均为MCD。所有患者均随访至少3年。回顾性分析临床资料及预后。进行单因素和多因素分析，探讨临床变量与预后结果之间的相关性(Engel分型)。

结果

60例(78.9%)患者术后预后为Engel I级。平均手术年龄为6.00±4.24岁。66例(86.8%)患者有日常癫痫发作，40.2%的患者有癫痫痉挛，33%的患者有广泛的间期脑电图异常，但这些并不能为定位致痫带提供任何有用的信息。即使是经验丰富的放射科医生，约29%的患者MRI表现正常，26%的患者有涉及邻近叶的致痫性病变。术后急性癫痫发作(APOS)与预后(P< 0.05): APOS提示预后不良。病理与预后有显著相关性(P< 0.05): FCD IA和FCD IIB与良好的预后相关。两个变量的显著性水平为P在单因素分析(包括病理和APOS)中< 0.05纳入多因素分析，是预后的显著独立预测因素。

结论

MCD所致小儿顽固性FLE的临床表现较成人更为复杂。小儿癫痫的多学科术前评估是强制性的。MCD引起的小儿FLE的手术结局可达到78.9%的无癫痫发作率，随访至少3年。术后病理和APOS可能与本组儿科患者的手术预后有关。

手术治疗耐药性癫痫已被认为是所有治疗方法中最有效的。儿童癫痫手术委员会由国际抗癫痫联盟(ILAE)于1998年成立，负责制订儿童癫痫手术的指引及建议。[1］．近二十年来，小儿癫痫手术逐渐发展并在世界范围内被接受[2，3.］．对于难治性癫痫，手术治疗可有效终止癫痫发作，为儿童提供认知和运动发展的机会，提高生活质量[4，5，6］．根据ILAE的统计，难治性癫痫首先发生在1岁以下的发病率约为46%，2岁以下的发病率约为60%。皮质发育畸形(MCD)是小儿癫痫最常见的病理原因，而海马硬化是成人难治性癫痫最常见的病理原因[7］．局灶性皮质发育不良(FCD)是MCD的主要亚型，是MCD患儿大多数医学难治性癫痫的原因[8］．

在文献中，关于致痫带的位置，额叶癫痫(FLE)是手术治疗的第二大癫痫，仅次于颞叶癫痫，占所有手术病例的6%-30% [9，10，11］．然而，顽固性额叶癫痫在儿童中的发病率远高于成人[12，13，14]，这可能是因为MCD的发病率很高，尤其是在非常年幼的儿童中。最近的研究表明，与过去相比，癫痫发作的结果绝对改善了[15]，但单纯MCD儿童顽固性癫痫的手术治疗尚未得到广泛研究。在此，我们报告了76例儿童癫痫中心因MCD导致的额部顽固性癫痫患儿的资料，他们在过去几年中接受了癫痫手术。回顾性分析临床资料、手术结果及影响预后的因素。

病人的选择

本研究招募了2016年1月至2018年3月在北京大学第一医院接受癫痫手术的难治性FLE患者76例(男51例，女25例)。仅纳入主切除和位于额叶内的癫痫病变病例，所有切除的脑组织均表现为MCD病理，占同期额叶总手术的87.4%(76/87)。随访时间均在3年以上。收集患者的临床特征，包括性别、手术年龄、病因、手术侧位、符号学、癫痫发作频率、术前脑电特征、术前脑磁共振成像(MRI)、PET-MRI融合、手术切除延长、病理、术后复发时间。术后发作结局按Engel分级进行分类。

那些将要动手术评价

术前评估包括详细病史和体格检查、术前头皮视频脑电图(VEEG)、儿童特定癫痫序列脑MRI (3.0 T)、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)检查。功能磁共振成像(fMRI)检查手术候选人，其致痫区被认为是在或邻近的功能区皮质。

每次发作的符号学分为以下几类:(1)局灶性发作;(2)婴儿痉挛;(3)局灶性+痉挛;(4)多种类型的癫痫发作。4例患者有其他类型的癫痫发作，包括非典型失活、多动、肌阵挛发作和继发性强直阵挛发作，因此在最终的统计分析中被排除。

发作频率分类如下:(1)集群发作;(2)每天10次以上;(3)每日少于10次;(4)每周数次;(5)每月多次;并且(6)在几个月内多次。

使用日本KOHDEN 32通道VEEG-1200- c系统对所有儿童进行VEEG监测，以捕获至少3-5次习惯性癫痫发作，并根据国际10-20系统放置记录电极。同时记录双侧三角肌和双侧股四头肌的表面肌电图。发作间期脑电图异常分为:(1)局灶性;(2)广泛性+局灶性;(3) multi-focal;(4)多焦+广泛性;(5)心律失常。

使用飞利浦Achieva 3.0 T TX磁共振扫描仪和32通道头部线圈进行脑MRI扫描。5岁以下儿童不能保持清醒，不能进行MRI检查，口服10%水合氯醛(0.3 ml/kg - 0.5 ml/kg，最大总量不超过10 ml)镇静。扫描顺序为T1WI、T2WI、T2 FLAIR、DWI。MRI结构MCD常表现为灰质增厚、灰白色质交界处模糊、白质异常信号等。我们根据放射科医生的报告来定义MRI阳性结果。使用Sinovisioin公司的神经外科机器人导航定位系统Sino软件对颅骨和大脑进行三维重建，并根据多学科会诊的结果确定手术切除方案。

使用Philips Gemini GXL PET-CT扫描仪进行PET-CT扫描。PET结果根据以下标准判定为阴性或阳性:(1)阳性:病变部位可见额叶低代谢;(2)阴性:代谢完全正常、分布对称的皮质区域。

PET图像与3D T1WI序列融合，使用SPM8软件(伦敦大学学院神经病学研究所，英国)，使用MATLAB 7.9 (The MathWorks Inc.，美国)。

由北京大学第一医院小儿癫痫中心召开术前多学科会议。最终的诊断和治疗，包括手术方案，由会议决定。

外科和病理分类

手术在全身麻醉下进行，术中使用栅格电极监测皮层，对每例患者进行皮质电描记。病变累及或邻近中枢皮层的患儿在切除过程中持续监测体感诱发电位和复合肌肉动作电位。切除扩展涉及:(1)近侧(额上回);(2)背侧和下侧(包括内侧额回和额下回);(3)全额叶(切除额叶面积大于75%，保留中央前回);(4)额叶部分+脑叶其他部分;(5)全额叶+部分脑叶。

脑组织病理分类依据Palmini的报告[8]:(1) FCD Ia;(2) FCD Ib;(3) FCD IIa;(4) FCD IIb(包括1例结节硬化);(5)其他MCD亚型。3例行断连手术，无病理结果。

术后的结果

术后3个月、6个月、12个月及术后几年随访1次。急性术后发作(APOS)是指在术后第一个月内发生的癫痫发作。癫痫预后按照Engel分级:I级(无癫痫发作)和II-IV级(仍有不同程度的癫痫发作)。

统计分析

数据分析t检验和卡方检验比较不同组间的单变量分析。P< 0.05为差异有统计学意义。对初始单因素分析中显著性水平< 0.05的变量进行多因素logistic回归分析。所有统计分析均采用SPSS 20.0 (IBM, USA)软件进行。

临床数据

2016年1月至2018年3月，共299例患者接受癫痫切除手术，切除延伸详情如图所示。1．在这299例患者中，86例(28.8%)有FLE，其中10例不是MCD患者。本研究共招募了76例由MCD引起的FLE患者。手术年龄1.10 ~ 19.12岁，平均6.00±4.24岁。发病年龄0.01 ~ 12.00岁，平均2.52±2.89岁。癫痫病程0.37 ~ 14.24年，平均3.49±2.82年。3岁以下患者18例，占队列23.7%;86.8%的患者每天发作，超过一半的患者每天发作> ~ 10次。6例患儿有多种发作类型，其中5例为癫痫性痉挛。患儿癫痫痉挛29例(40.2%)。 Only 6 patients had APOS（表格1）．

54例(71.1%)为大切除(额叶全叶或单叶以上)，额叶加切除病例中岛叶7例，顶叶3例，颞叶2例。术中对近半数患者进行诱发电位监测。FCD IIb是最常见的病理类型（表格2)．

此外，71.1%的病变可通过MRI观察到，PET-CT显示100%的患者大脑高代谢或低代谢(表2)3.)．PET-MRI联合定位病灶更为直观。

不同手术切除范围与病理结果显著相关(P= 0.020)。大多数MCD患者的手术切除超出了额叶(表2)4)．

此外，根据术前MRI报告，很难确定额叶皮质发育不良的病理亚型(表2)5)．

手术结果和预后因素

所有患者随访时间均不少于3年，平均4.88±0.59年。在最后一次随访中，60例患者(78.9%)完全无癫痫发作。性别、手术年龄、发病年龄、病程和随访时间对预后无显著影响。8例患者术后30天内发生APOS。3例APOS患者最终预后良好，但另外5例患者在最后一次随访前仍持续癫痫发作。APOS显著增加FLE患儿术后癫痫复发率(P< 0.05)1)．9例患者反复手术，其中1例接受姑息性迷走神经刺激，8例接受治愈性扩大切除或半脑切开术，无癫痫发作率为6/8(75%)。

左侧手术的患者在手术结果上无显著差异(n= 36)和右边的(n= 40)。手术切除时间延长与手术预后无明显相关性。有痉挛的儿童(n= 6, 20.7%)发作发生率并不高于无痉挛者(n= 10, 23.3%)2)．

广泛性(额叶切除术或多叶切除术)复发率(28.6%)与局灶性(内侧、背侧和外侧)切除术(22.2%)无显著性差异。共39例患儿接受术中诱发电位(SSEP和CMEP)监测。8例患者术前行硬膜下电极植入，1例患者行立体定向脑电图(SEEG)。MCD病理类型与预后有显著相关性(P< 0.05)。所有FCD Ia病理患者术后均无癫痫发作。FCD Ib和其他MCD亚型的癫痫发作结果较差，分别有55.6%和65%的患者无癫痫发作(表2)2)．

在本研究中，21例额叶皮质发育不良患者术前MRI表现为阴性，而所有病例术前PET-CT表现均为阳性。然而，MRI阳性结果并没有改善手术结果。此外，广泛间期脑电图异常患者与局灶性脑电图异常患者的癫痫预后无显著差异(表2)3.)．

显著性水平为的变量P< 0.05的APOS和随访时间被纳入多因素分析，两者均为预后的显著独立预测因素(表26)．

本研究旨在探讨手术后合并MCD病理的FLE患儿的临床特点，并探讨手术治疗的有效性及其预后因素。MCD是顽固性癫痫患儿手术中最常见的病理类型，约占所有病因的40% [7］．在本研究中，在我小儿癫痫中心接受癫癫切除术的299例患者中，有193例被证实为mcd，占总数的64.5%。MCD的比例远高于文献报道，可能是由于以下原因。首先，术前评估技术的发展，包括高分辨率3.0 T MRI和PEC-CT，使MCD病变更容易在神经成像中定位，使用Sino软件进行大脑三维重建可以更准确地展示病变的空间扩展。其次，随着术前评估实践的增加，越来越多的小儿神经科医生认识到MCD是所有先天性病变中致痫性最强的病变之一，因此这些患者可以很容易地转到外科。虽然MCD可发生于大脑的各个脑叶，但多发于颞叶和额叶[16］．我中心资料显示，单叶切除患者中，74例(52%)为额叶癫痫，43例(30%)为颞叶癫痫。这可能是由儿童癫痫患者的发育性质引起的，特别是那些年龄很小的患者[14，17］．

伴有MCD病理的FLE在儿童期的临床表现与成人有很大不同。额叶是一个很大的区域，占整个大脑的55%，包含重要的功能皮层，包括与运动和语言有关的皮层。包括FLE在内的颞外叶癫痫(ETLE)多见于儿童。我们的研究表明，癫痫的临床严重程度和MCD所致顽固性癫痫患儿术前评估的难度很大。发病年龄通常很小(平均年龄2.52±2.89岁)。近90%的患者每天都有癫痫发作，超过一半的患者每天发作10次以上。手术前通常有较长的癫痫暴露时间。这些手术候选人通常很晚才转到我们中心，这表明需要更好地传播该地区的医疗护理指南和新知识。许多癫痫医疗保健专业人员在癫痫手术方面的知识仍然存在差距[18］．

我们的数据还显示，顽固性FLE合并MCD病理患儿的术前评估非常困难;40.2%的患者有癫痫痉挛，这是一种非常特殊的癫痫发作类型，通常被认为是全身性癫痫发作，33%的患者有广泛的发作间期脑电图异常，这根本没有为定位致痫带提供任何有用的信息。即使是经验丰富的放射科医生，也报告约29%的患者MRI正常。近一半的患者在额叶以外有致痫性病变。综上所述，与成人FLE患者相比，儿科FLE患者的致痫区定位更为复杂。

目前关于小儿FLE手术的报道较少，对小儿FLE手术术后认知和神经心理学结果的研究也较少[19，20.，21］．儿童FLE手术的预后因素也未被研究过。FLE手术的预后较颞叶癫痫手术差，癫痫发作自由度为13% ~ 80% [15］．FLE手术难度较大，因为癫痫快速传播导致致痫灶定位模糊，手术中可能损伤功能皮质。MCD的MRI阴性率高于肿瘤、脑出血等原因，而FLE的MCD往往范围广泛，累及相邻叶。这两个因素都可能导致难以划定致痫边界。

尽管MRI上病变的存在与更好的手术结果相关，但没有MRI病变的患者也可以有良好的结果。FCD I在MRI上通常有非特异性改变[22，23]，但其代谢异常常在PET-CT上表现明显。虽然大多数FCD II型患者的MRI检查结果为阳性，但33%的FCD II型患者在MRI上显示非常细微的异常，通常被认为是MRI阴性[24］．FCD II最常见的MRI表现为局灶性皮质增厚，T2WI和FLAIR信号增多，灰白色质边界不清，跨膜征(异常线性或波形信号从侧脑室延伸至皮质表面)[22，23，25，26］．在我们的研究中，病理类型和mri阳性率之间没有明显差异。但PET-CT的阳性率明显高于MRI，大大提高了癫痫病变的检出率。发现的低代谢区域¹⁸F-FDG PET一般比癫痫区更广泛，这表明癫痫区和投影区都受到癫痫发作的影响[27］．本研究PET-CT检出率达96.1%。通常，最终切除范围小于代谢异常区域。由于其非特异性，不能完全根据PET-CT的结果来确定手术的延伸。因此，我们使用了专为各种术前方式联合登记而设计的Sino软件来制定手术切除计划。本研究中的每一个手术方案都是由Sino制定的，这也是儿科癫痫手术中精确划定切除区域的实用工具。对于癫痫病灶难以定位的患儿，可采用SEEG或硬膜下电极植入来寻找病灶位置。本研究中仅有1例SEEG患儿预后良好，但仍有1例患者硬膜下电极植入后预后较差。

我们的研究显示病理类型与预后有显著相关性。所有FCD IIb和FCD Ia患者术后均无癫痫发作。FCD IIb通常与良好的癫痫发作结果相关，因为病灶通常可以很容易地在MRI上定位。Ia型FCD患者通常不被认为是好的手术候选人，因为MRI上的病变外观不清晰，而且病理病变在本质上广泛分布。在这项研究中，非常小的FCD Ia患者样本中的100%无癫痫发作率与其他组不可比拟。另一方面，FCD Ib和其他MCD亚型由于其异常分布广泛，与正常皮层边界不清，预后较差。其他MCD亚型的病理结果往往显示切除范围更广，或全额叶或多叶。一项对143例皮质发育不良患者随访10年的研究报告显示，无癫痫发作率为63% [28］．FCD IIb无癫痫发作率较高(92.6%)，mri阳性与阴性患者之间无显著差异[24］．

APOS常被认为是癫痫手术后预后不良的一个因素[29］．Tigaran等人[30.]首次调查了APOS与FLE手术之间的关系，但未发现显著关系。相比之下，我们发现APOS患儿的预后明显差于无APOS患儿。这种现象可能是由于Tigaran等人的研究样本量相对较小。对于APOS，应注意区分真正的APOS与相邻皮质水肿引起的术后癫痫，特别是运动皮质容易受水肿影响而引起局灶性癫痫。关键是区分APOS是否与术前习惯性癫痫发作相似。

在这项研究中，我们对76例因MCD导致的顽固性FLE患儿进行了至少3年的随访。我们的结果显示，额叶MCD在难治性癫痫患儿中占很大比例，手术治疗具有重要意义。儿童额叶MCD所致顽固性癫痫的临床特点与成人有很大差异，值得进一步研究。对于手术治疗，虽然没有发现独立的预后因素，但通过关注相关因素，有助于提高术前评估和长期手术结果。MCD病理和APOS的存在与FLE患儿的预后有关。

本研究的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

7月:

术后急性发作

提出:

复合肌肉主动电位

肌电图:

肌电图;颞外叶癫痫

FCD:

局灶性皮质发育不良

核磁共振成像:

磁共振成像

通过:

额叶癫痫

功能磁共振成像:

功能性磁共振成像

背景:

皮质发育畸形

SEEG:

立体定向脑电图

SSEP:

体感诱发电位

VEEG:

视频脑电图

不适用。

本研究得到北京市科技厅的支持

北京大学学科交叉临床研究项目(PKU2017LCX06 - Jiang Yuwu);北京大学第一医院学科交叉临床研究项目(2017CR23 - Ji桃云)。

作者指出

1. 郝宇和吕强对这项工作有同样的贡献。

作者及隶属关系

1. 北京大学第一医院小儿癫痫中心，北京100034

   于浩，刘庆柱，王爽，纪桃云，王若凡，王文，王东明，姜玉武，刘晓燕，蔡立新

2. 郑州大学附属儿童医院神经外科，郑州，45000

   羌族Lv

贡献

蔡立新设计了研究并对论文进行了修改;郝宇和吕强起草了论文，对数据进行了分析和解释，并提交了论文;王爽、纪桃云、王文、王东明、王若帆对数据进行了分析和解释;姜玉武、蔡立新、刘青竹、刘晓燕收集患者。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到立信蔡．

伦理批准并同意参与

本研究获得北京大学伦理委员会批准(2015[870])。患者护理人员给予书面知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者蒋宇武和刘晓燕是《癫痫学报》编委会成员，他们没有参与期刊对这篇手稿的审查或相关决定。

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