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分子诊断时代的小儿低级别胶质瘤gydF4y2Ba

神经病理学通讯学报gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba8gydF4y2Ba、物品编号:gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

低级别胶质瘤是儿童中最常见的脑肿瘤，包含了一系列的组织学实体，目前被世界卫生组织划分为I级和II级。它们在潜在的遗传改变和转化为更高级别肿瘤的罕见性方面与成人肿瘤有很大的不同。尽管如此，患有低级别胶质瘤的儿童由于其临床行为的异质性是一个治疗挑战，特别是那些手术切除不完全的儿童经常遭受重复进展，导致发病率和某些情况下的死亡率。RAS -丝裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路的上调是这些肿瘤的一个几乎普遍的特征，这导致了靶向治疗的发展，旨在改善反应，同时减轻患者的发病率。在这里，我们回顾分子信息如何帮助进一步定义属于儿科型低级别胶质瘤的实体。在此过程中，我们讨论了儿童低级别胶质瘤的特定分子驱动因素以及如何有效地检测它们，回顾了最新的治疗药物及其在治疗这种疾病中的应用，并提出了一个基于风险的分层系统，该系统考虑了临床和分子参数，以帮助临床医生做出治疗决策。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

中枢神经系统(CNS)肿瘤是儿童中最常见的实体肿瘤，每10万人中约有5.4-5.6例诊断[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba，gydF4y2Ba154gydF4y2Ba，gydF4y2Ba155gydF4y2Ba]。在确诊的患者中，每10万人中就有0.7人死于这种疾病，这使得中枢神经系统肿瘤成为儿童癌症相关死亡的主要原因[gydF4y2Ba154gydF4y2Ba，gydF4y2Ba155gydF4y2Ba，gydF4y2Ba168gydF4y2Ba]。在这一组中，儿科型低级别胶质瘤(pLGG)最为常见，约占所有儿童脑肿瘤的30% [gydF4y2Ba154gydF4y2Ba，gydF4y2Ba155gydF4y2Ba]。pLGG被世界卫生组织(WHO)定义为I级或II级恶性肿瘤，包括可出现在整个神经轴的多种组织学gydF4y2Ba（gydF4y2Ba无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Baa - c) [gydF4y2Ba131gydF4y2Ba，gydF4y2Ba132gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

图1所示。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

磁共振成像(MRI)描绘小儿低级别胶质瘤产生于gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba．小脑、gydF4y2BabgydF4y2Ba．丘脑,gydF4y2BacgydF4y2Ba．枕叶。苏木精和伊红(H&E)染色突出的标志性组织学特征gydF4y2BadgydF4y2Ba．Pilocytic星形细胞瘤,gydF4y2BaegydF4y2Ba．弥漫性星形细胞瘤,gydF4y2BafgydF4y2Ba．多形性xanthoastrocytoma,gydF4y2BaggydF4y2Ba．节神经节细胞,gydF4y2BahgydF4y2Ba．胚胎发育异常神经上皮瘤;gydF4y2Ba我gydF4y2Ba．少突神经胶质瘤,gydF4y2BajgydF4y2Ba．Angiocentric神经胶质瘤gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

pLGG的治疗与手术切除密切相关，完全切除仍然是患者预后的最有利预测因素[gydF4y2Ba225gydF4y2Ba]。对于大脑半球或后窝的浅表病变，这通常是可行的，但对于深部或高度浸润的肿瘤，这并不总是可行的[gydF4y2Ba225gydF4y2Ba]。在这些病例中，进行性残留疾病历来采用辅助化疗或放疗治疗[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba122gydF4y2Ba，gydF4y2Ba124gydF4y2Ba，gydF4y2Ba135gydF4y2Ba，gydF4y2Ba139gydF4y2Ba，gydF4y2Ba157gydF4y2Ba，gydF4y2Ba183gydF4y2Ba，gydF4y2Ba189gydF4y2Ba]。重要的是，这些治疗与长期后遗症有关，特别是放射治疗，死亡率增加[gydF4y2Ba55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba71gydF4y2Ba，gydF4y2Ba118gydF4y2Ba，gydF4y2Ba138gydF4y2Ba，gydF4y2Ba145gydF4y2Ba]。对于一种10年总生存率(OS)超过90%的疾病来说，这些担忧令人心酸。然而，由于无进展生存率(PFS)约为50%，高达一半的患者将需要辅助治疗。因此，需要一个更有力的风险分层来帮助指导治疗的类型和强度。在过去，手术切除程度、组织学诊断和年龄是判断预后的标准。然而，最近pLGG的分子基础已经成为补充这些肿瘤分层的有力工具。gydF4y2Ba

在过去的十年中，大量的分子数据表明，pLGG几乎普遍上调RAS-丝裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba，gydF4y2Ba96gydF4y2Ba，gydF4y2Ba149gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。这些数据导致越来越多地使用靶向治疗来补充和/或取代旧的细胞毒性治疗方法。随着靶向治疗时代不可避免地到来，需要一种识别pLGG分子特征的简明分类方案。在这里，我们将回顾pLGG的组织学谱，在这些实体中已经确定的分子改变以及如何有效地检测它们，并回顾最新的治疗药物及其在治疗这种疾病中的应用。最后，我们提出了一个多方面的方法来分层pLGG，考虑临床，组织学和分子参数，旨在帮助临床医生在他们未来的治疗决策。gydF4y2Ba

pLGG的形态学分类gydF4y2Ba

pLGG形成了一种异质性的肿瘤，包括主要胶质组织学的肿瘤，包括星形细胞和/或少突胶质细胞，以及混合神经元-胶质形态的肿瘤。根据目前WHO的分类，这些肿瘤被认为是I级和II级，根据特定的形态学特征将它们与高级别胶质瘤区分开来，或者在弥漫性胶质瘤的情况下，根据没有坏死、有丝分裂和微血管增殖[gydF4y2Ba131gydF4y2Ba，gydF4y2Ba132gydF4y2Ba，gydF4y2Ba166gydF4y2Ba，gydF4y2Ba199gydF4y2Ba]。属于pLGG的组织学诊断及其标志性的分子改变列在表中gydF4y2Ba1gydF4y2Ba;其典型的组织学特征如图所示。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba曹磊。gydF4y2Ba

表1世卫组织认可的pLGG的组织学诊断和常见分子事件。RTK:受体酪氨酸激酶，SNV:单核苷酸变体gydF4y2Ba
全尺寸工作台gydF4y2Ba

在许多情况下，不同的组织学实体很容易区分，然而，重叠形态的情况是有据可查的。例如，多形性黄色星形细胞瘤和神经节胶质瘤之间的组织学重叠的报道[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba62gydF4y2Ba，gydF4y2Ba208gydF4y2Ba胚胎发育异常神经上皮瘤与少突胶质细胞瘤之间的关系[gydF4y2Ba70gydF4y2Ba，gydF4y2Ba114gydF4y2Ba]。此外，传统上界限明确的肿瘤，如毛细胞星形细胞瘤，可能具有浸润性成分[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]，导致评分混乱和困难。对于深部中线肿瘤，精确的组织学诊断尤其具有挑战性，对于这种肿瘤，小型活检通常是所有可用的。这些方法很少能捕捉到肿瘤的真正复杂性，而且通常缺乏诊断所依据的经典形态学特征。gydF4y2Ba

除了这些困难之外，pLGG在形态学上与成人中更常见的实体重叠。这造成了对适当分级和治疗的混淆，并且由于使用类似的术语，即弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤而加剧。在最近的世卫组织迭代中，弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤都是基于是否存在gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba突变，除了后者的1p/19q共缺失。在儿童年龄组中，具有少突胶质细胞瘤或弥漫性星形细胞瘤形态的肿瘤通常没有gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba突变和/或1p/19q共缺失，因此被认为是少突胶质细胞瘤，NEC或更值得关注的弥漫性星形细胞瘤，gydF4y2BaIDHgydF4y2Ba野生型。后者引起了对分子胶质母细胞瘤(GBM)的关注。这两种诊断可能导致常规的成人弥漫性胶质瘤治疗，包括细胞毒性化疗和放疗，特别是在青少年和年轻成人年龄组。然而,在gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba野生型病例中，儿童少突胶质细胞瘤最常发生改变gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba包括tkd重复或snv或BRAF p.V600E(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）.最近，年轻人实体多形态低级别神经上皮肿瘤(PLNTY)被描述[gydF4y2Ba88gydF4y2Ba]。这些肿瘤总是具有少突胶质细胞瘤样的细胞成分和高度浸润的形态特征，但具有典型的罕见的良性临床病程gydF4y2BaIDHgydF4y2Ba-突变型少突胶质细胞瘤[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba88gydF4y2Ba]。这些肿瘤不窝藏gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba突变，而是gydF4y2BaFGFR2/3gydF4y2Ba或BRAF p.V600E。gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba野生型弥漫性星形细胞瘤最常携带BRAF p.V600E突变，约占病例的40%(表2)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）.此外，它们有时含有gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba融合,gydF4y2BaFGFR1gydF4y2BaSNVs或gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba或gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba改变。后一种改变最初是在一系列儿童弥漫性星形细胞瘤中被描述的[gydF4y2Ba174gydF4y2Ba，gydF4y2Ba212gydF4y2Ba]，迄今为止的报告表明，在没有治疗的情况下，它们的临床病程是良性的[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba]。最近，这些被称为同构弥漫性胶质瘤[gydF4y2Ba223gydF4y2Ba]。在这些情况下，误诊可能导致过度治疗，导致潜在的有害后遗症。gydF4y2Ba

认识到对成人弥漫性胶质瘤的分子基础有了更多的了解，gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba突变和1p/19q缺失状态被纳入最新的WHO修订版，以提高诊断的可重复性并为患者提供重要的预后信息[gydF4y2Ba132gydF4y2Ba]。将类似的分子特征纳入pLGG的分类将有助于更准确地识别这些实体，重要的是，将它们与成人型胶质瘤区分开来，后者预后较差，需要更积极的治疗。gydF4y2Ba

pLGG的分子景观gydF4y2Ba

RAS/MAPK通路的上调gydF4y2Ba

在过去的十年里，人们对pLGG的潜在生物学有了前所未有的了解。重要的是，我们现在知道大多数pLGG是由导致RAS/MAPK通路上调的单一遗传事件驱动的[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba，gydF4y2Ba96gydF4y2Ba，gydF4y2Ba149gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。RAS/MAPK参与pLGG发病机制的第一个适应症来自I型神经纤维瘤病(NF1)患者，其中10-15%发展为低级别胶质瘤[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba196gydF4y2Ba，gydF4y2Ba218gydF4y2Ba]。从那时起，分子分析工作已经发现了该通路内的其他变化，其频率如此之高，以至于许多人假设pLGG是一种“单通路疾病”[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba，gydF4y2Ba96gydF4y2Ba，gydF4y2Ba149gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。图1所示为pLGG中最常见的RAS/MAPK通路改变的概述。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

图2所示。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba．在小儿低级别胶质瘤中发现的RAS/MAPK改变示意图。gydF4y2BabgydF4y2Ba．在儿童低级别胶质瘤中发现的RAS/MAPK改变的平均频率gydF4y2BacgydF4y2Ba．小儿低级别胶质瘤的改变类型gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

1型神经纤维瘤病gydF4y2Ba

I型神经纤维瘤病(NF1)是世界范围内最常见的遗传性肿瘤易感性综合征，与多种临床表现相关，包括皮肤色素沉着异常、学习障碍、癫痫发作和血管病变[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。NF1是由一种种系突变引起的gydF4y2BaNF1gydF4y2Ba肿瘤抑制基因，该基因编码神经纤维蛋白，神经纤维蛋白是一种gtpase激活蛋白，具有负调节RAS的功能[gydF4y2Ba61gydF4y2Ba，gydF4y2Ba89gydF4y2Ba，gydF4y2Ba177gydF4y2Ba]。10-15%患有NF1的儿童会在视神经通路内发展为低级别胶质瘤，另有3-5%在视神经通路外发展[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba195gydF4y2Ba，gydF4y2Ba196gydF4y2Ba，gydF4y2Ba218gydF4y2Ba]。nf1相关的胶质瘤通常表现出野生型等位基因的缺失，因此，神经纤维蛋白作为RAS负调节因子的内源性功能丧失。通常情况下，NF1-pLGG是无症状和惰性的，不需要治疗干预，在某些情况下，无需治疗即可复发[gydF4y2Ba87gydF4y2Ba，gydF4y2Ba119gydF4y2Ba，gydF4y2Ba126gydF4y2Ba，gydF4y2Ba127gydF4y2Ba，gydF4y2Ba159gydF4y2Ba]。然而，在临床恶化(最常见的是视力丧失)的情况下，化疗而不是放疗是首选治疗方法[gydF4y2Ba87gydF4y2Ba，gydF4y2Ba119gydF4y2Ba，gydF4y2Ba126gydF4y2Ba，gydF4y2Ba127gydF4y2Ba，gydF4y2Ba159gydF4y2Ba，gydF4y2Ba197gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

尽管NF1-pLGG的病程是良性的，但发生在年幼儿童(<2岁)和/或视神经通路外的NF1-pLGG被认为具有更高的进展和/或死亡风险。gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。从历史上看，NF1-pLGG由于其不稳定的位置和所获得的额外信息缺乏临床效用而未进行活检。然而，最近的一项研究发现NF1-pLGG确实存在额外的遗传改变[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。最常见的是，这些是影响RAS/MAPK通路或涉及转录调节因子的额外畸变。此外，NF1-pLGG的突变谱与nf1 -高级别胶质瘤(HGG)不同，后者在gydF4y2BaTP53gydF4y2Ba，gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba和gydF4y2BaATRXgydF4y2Ba．因此，至少对高风险患者进行活检，可能有助于识别需要改进和/或新颖治疗的患者，并将其与NF1-HGG区分开来，尤其是成人患者。gydF4y2Ba

KIAA1549-BRAFgydF4y2Ba

早期研究毛细胞星形细胞瘤的拷贝数改变确定了7q34的局灶性增益，其中包括gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba基因(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba，gydF4y2Ba167gydF4y2Ba]。Jones的进一步工作gydF4y2Ba等人。gydF4y2Ba改进了这一发现，表明这种增益是串联复制的结果，导致了一种新的致癌融合的形成，gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba［gydF4y2Ba99gydF4y2Ba]。这种重排导致的n端调控结构域gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba丢失，导致RAS/MAPK信号通路下游上调[gydF4y2Ba99gydF4y2Ba]。五个不同gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba外显子-外显子连接的描述包括16、9、15、9、16、11、18、10和19、9。gydF4y2Ba99gydF4y2Ba，gydF4y2Ba60gydF4y2Ba，gydF4y2Ba200gydF4y2Ba，gydF4y2Ba211gydF4y2Ba]，都导致损失gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba这是美国的监管领域。已经注意到融合变异体之间的微妙临床差异，但它们的潜在生物学是否不同，以及是否有额外的作用gydF4y2BaKIAA1549gydF4y2Ba存在，仍然未知[gydF4y2Ba57gydF4y2Ba，gydF4y2Ba78gydF4y2Ba，gydF4y2Ba116gydF4y2Ba，gydF4y2Ba181gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

KIAA1549-BRAFgydF4y2Ba是pLGG中最常见的分子改变，并且在毛细胞星形细胞瘤和后窝/小脑肿瘤中显著富集gydF4y2Ba（gydF4y2Ba无花果。gydF4y2Ba3.gydF4y2Baa, b).尽管这一丰富，其他研究已证实gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba在一系列的组织学和中枢神经系统的位置[gydF4y2Ba60gydF4y2Ba，gydF4y2Ba90gydF4y2Ba，gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba116gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba200gydF4y2Ba，gydF4y2Ba211gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。总的来说,gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba占总人口pLGG的30-40% [gydF4y2Ba186gydF4y2Ba]。由于其倾向于发生在高度局限的组织学(毛细胞星形细胞瘤)和手术可接受的部位(小脑)gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba融合术通常可以完成手术切除，总体生存率很好，很少进展[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba80gydF4y2Ba，gydF4y2Ba84gydF4y2Ba，gydF4y2Ba123gydF4y2Ba]。然而，当发生在无法完全手术切除的大脑深部区域时，进展更为常见[gydF4y2Ba123gydF4y2Ba]。的存在gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba可以帮助肿瘤诊断，因为它在成人型弥漫性胶质瘤中没有发现，并且除了极少数例外，可以证实pLGG的诊断[gydF4y2Ba78gydF4y2Ba，gydF4y2Ba116gydF4y2Ba，gydF4y2Ba178gydF4y2Ba，gydF4y2Ba181gydF4y2Ba]。此外，它有助于识别易受靶向治疗影响的肿瘤(下文将进一步讨论)。gydF4y2Ba

图3所示。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba

分子变化的分布，因为它与gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba．肿瘤定位及gydF4y2BabgydF4y2Ba．肿瘤的组织学。图是用gydF4y2Bahttps://rawgraphs.iogydF4y2Ba2019年12月发布gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

其他BRAF融合gydF4y2Ba

除了…之外gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba，gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba涉及其他核聚变伙伴的重排，包括gydF4y2BaRNF130gydF4y2Ba［gydF4y2Ba97gydF4y2Ba]，gydF4y2BaSRGAPgydF4y2Ba［gydF4y2Ba99gydF4y2Ba]，gydF4y2BaFAM131BgydF4y2Ba［gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]，gydF4y2BaCLCN6gydF4y2Ba［gydF4y2Ba97gydF4y2Ba]，gydF4y2BaGNAI1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba97gydF4y2Ba]，gydF4y2BaMKRN1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba97gydF4y2Ba]，gydF4y2BaGIT2gydF4y2Ba［gydF4y2Ba81gydF4y2Ba),而gydF4y2BaFXR1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]等也被记录在案。与gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba，这些融合会导致移除gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba并导致RAS/MAPK通路的组成性上调。由于这些融合极为罕见，并且通常在孤立的病例研究中发现，因此它们对患者预后的影响是否存在差异gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba仍不清楚。然而，相比之下gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba在美国，这些非典型融合常在半球和/或脑干病变中观察到，并且往往发生在年龄较大的儿童和青少年中。此外，尽管主要发生在前列腺癌，但它们也见于一系列不太常见的组织学[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba，gydF4y2Ba60gydF4y2Ba，gydF4y2Ba81gydF4y2Ba，gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。这些独特的临床特征是否与不同的肿瘤发生机制有关仍有待研究。gydF4y2Ba

BRAF p.V600EgydF4y2Ba

BRAF的突变，主要是缬氨酸在位置600 (p.V600E)被谷氨酸取代，在RAS/MAPK通路中作为磷素样物，使其具有组成活性[gydF4y2Ba64gydF4y2Ba，gydF4y2Ba222gydF4y2Ba]。在pLGG中，BRAF p.V600E突变的流行率因肿瘤的组织学和位置而有显著差异gydF4y2Ba（gydF4y2Ba无花果。gydF4y2Ba3.gydF4y2Baa, b).多形性黄色星形细胞瘤(40-80%)[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba，gydF4y2Ba68gydF4y2Ba，gydF4y2Ba85gydF4y2Ba，gydF4y2Ba191gydF4y2Ba]，弥漫性星形细胞瘤(30-40%)[gydF4y2Ba190gydF4y2Ba，gydF4y2Ba191gydF4y2Ba神经节神经胶质瘤(25-45%)[gydF4y2Ba85gydF4y2Ba，gydF4y2Ba123gydF4y2Ba，gydF4y2Ba164gydF4y2Ba，gydF4y2Ba191gydF4y2Ba多发携带BRAF p.V600E，而在毛细胞星形细胞瘤中(5-10%)[gydF4y2Ba85gydF4y2Ba，gydF4y2Ba123gydF4y2Ba，gydF4y2Ba191gydF4y2Ba]或神经胶质细胞肿瘤(5%)[gydF4y2Ba191gydF4y2Ba，gydF4y2Ba47gydF4y2Ba，gydF4y2Ba49gydF4y2BaBRAF p.V600E则不太常见。与小脑病变相比，幕上病变也更容易携带BRAF p.V600E，而对于gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba) (gydF4y2Ba34gydF4y2Ba，gydF4y2Ba46gydF4y2Ba，gydF4y2Ba49gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba]。重要的是，尽管有这些富集，BRAF p.V600E在组织学和空间上都不受限制[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba，gydF4y2Ba123gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba]。除p.V600E外，罕见的BRAF p.V600D和BRAF p.V504_R506dup分别出现在促结缔组织增生的婴儿星形细胞瘤/胶质瘤和毛细胞性星形细胞瘤中[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba72gydF4y2Ba，gydF4y2Ba107gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

作为一个群体，与其他pLGG相比，BRAF p.V600E的pLGG有更差的OS和PFS [gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba50gydF4y2Ba，gydF4y2Ba123gydF4y2Ba，gydF4y2Ba158gydF4y2Ba]。此外，BRAF p.V600E pLGG，特别是在共发生的背景下gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba缺失(下文将进一步讨论)，更有可能转化为HGG;可能在最初诊断后10-20年发生的事件[gydF4y2Ba142gydF4y2Ba]。多形性黄色星形细胞瘤虽然不是这种实体所独有的，但转化最常被描述为多形性黄色星形细胞瘤，它被认为与上皮样GBM属于同一家族[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba63gydF4y2Ba，gydF4y2Ba210gydF4y2Ba]。与其他GBM相比，这些“多形性黄色星形细胞瘤样”GBM预后较好，但与pLGG相比仍明显较差[gydF4y2Ba117gydF4y2Ba]。多形性黄色星形细胞瘤和BRAF p.V600E突变肿瘤中恶性行为的可能性增加gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba缺失导致了关于单独BRAF p.V600E的预后意义的争论[gydF4y2Ba101gydF4y2Ba]。未来的研究需要利用广泛的队列和长期随访来最终解决这些问题。gydF4y2Ba

FGFR1gydF4y2Ba

FGFR1是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，通过激活其膜内酪氨酸激酶结构域(TKD)在信号转导中起关键作用[gydF4y2Ba69gydF4y2Ba，gydF4y2Ba216gydF4y2Ba]。而gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba突变和/或融合仅在3%的成人GBM中存在[gydF4y2Ba176gydF4y2Ba，gydF4y2Ba202gydF4y2Ba]，它是pLGG中第二常见的变异基因。gydF4y2BaFGFR1gydF4y2BapLGG的改变通过三种机制产生:FGFR1突变;gydF4y2BaFGFR1-TACC1gydF4y2Ba融合和gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba-TKD重复[gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba突变主要由p.N546K和p.K656E组成，发生在5-10%的患者中[gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。与gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba这些变化在组织学和空间上都很丰富，最常发生在胚胎发育异常的神经上皮肿瘤、其他胶质神经元肿瘤和中线脑结构中(图2)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Baa - b)。在这些肿瘤亚型中，gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba多达20%的患者发生突变，在极少数情况下可能发生生殖系事件[gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba136gydF4y2Ba，gydF4y2Ba179gydF4y2Ba，gydF4y2Ba191gydF4y2Ba]。然而,gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba在毛细胞星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和其他组织学中也有突变的报道，因此在组织学上不受限制[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba67gydF4y2Ba，gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba187gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。gydF4y2BaFGFR1gydF4y2BaTKD-duplication和gydF4y2BaFGFR1-TACC1gydF4y2Ba2-3%的肿瘤都有融合，[gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba187gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。与gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba突变,gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Batkd -复制在胚胎发育异常的神经上皮肿瘤和其他神经胶质细胞肿瘤中更为常见gydF4y2BaFGFR1-TACC1gydF4y2Ba多见于毛细胞星形细胞瘤。然而，这两种改变在组织学上都不受限制，也出现在少突胶质细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤中。gydF4y2Ba3.gydF4y2Baa - b) [gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba187gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。所有这些改变都会导致FGFR1的自磷酸化[gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]，导致RAS/MAPK通路上调。与…相反gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba改动，上游位置gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba(以及下面描述的其他受体酪氨酸激酶改变)可以导致PI3K/AKT/mTOR通路的上调，如图所示。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba一个。gydF4y2Ba

尽管是pLGG中第二常见的改变，但临床表现为gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba变化仍然没有很好地描述。贝克尔gydF4y2Ba等gydF4y2Ba，在他们的描述中gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba毛细胞星形细胞瘤的突变，注意到突变肿瘤的预后比野生型肿瘤差[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。这种恶化的结果是由于改变本身还是倾向于gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba发生在中线的突变肿瘤是未知的。重要的是,gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba突变通常包含额外的改变，最常见的是第二次事件gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba导致gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba"双重打击" [gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。此外，共同发生的变化gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba，gydF4y2BaNF1gydF4y2Ba，gydF4y2BaPTPN11gydF4y2Ba和gydF4y2BaH3F3AgydF4y2Ba也有报道[gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba187gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。除了gydF4y2BaH3F3AgydF4y2Ba，这些额外的改变是否会影响患者预后尚未确定。然而，倾向于gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba突变(但不是TKD复制或gydF4y2BaFGFR1-TACC1gydF4y2Ba)与其他改变共同发生是有趣的，并可能为这些肿瘤的潜在发病机制提供见解。gydF4y2Ba

CRAF融合gydF4y2Ba

融合涉及gydF4y2BaCRAFgydF4y2Ba（gydF4y2BaRAF1gydF4y2Ba)是一种与细胞增殖和存活有关的v-raf基因的人类同源基因，在pLGG中很少发现，最常见于毛细胞星形细胞瘤。这些包括gydF4y2BaQKI-RAF1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba131gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]，gydF4y2BaFYCO-RAF1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]，gydF4y2BaTRIM33-RAF1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]，gydF4y2BaSRGAP3-RAF1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba98gydF4y2Ba，gydF4y2Ba99gydF4y2Ba),而gydF4y2BaATG7-RAF1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba95gydF4y2Ba，gydF4y2Ba96gydF4y2Ba等等。和非正典一样gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba融合,gydF4y2BaCRAFgydF4y2Ba融合已被证明上调RAS/MAPK通路[gydF4y2Ba93gydF4y2Ba，gydF4y2Ba98gydF4y2Ba，gydF4y2Ba99gydF4y2Ba]。由于……的稀有性gydF4y2BaCRAFgydF4y2Ba融合，其临床意义尚不清楚。gydF4y2Ba

NTRK融合gydF4y2Ba

神经营养酪氨酸受体激酶(gydF4y2BaNTRKgydF4y2Ba)基因家族在中枢神经系统发育中起关键作用[gydF4y2Ba75gydF4y2Ba，gydF4y2Ba213gydF4y2Ba，gydF4y2Ba219gydF4y2Ba]并长期与多种癌症有关[gydF4y2Ba192gydF4y2Ba，gydF4y2Ba213gydF4y2Ba]。gydF4y2BaNTRKgydF4y2Ba在pLGG的各种组织学亚型中已经发现了融合，尽管频率很低。这些改变包括gydF4y2BaSlmap-ntrk2, tpm3-ntrk1, etv6-ntrk3gydF4y2Ba和gydF4y2BaRBPMS-NTRK3gydF4y2Ba［gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba215gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。所有这些融合被预测通过异常二聚化驱动肿瘤发生gydF4y2BaNTRKgydF4y2Ba激酶结构域，导致组成性下游激活，至少部分影响RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路[gydF4y2Ba104gydF4y2Ba，gydF4y2Ba108gydF4y2Ba，gydF4y2Ba148gydF4y2Ba]。这些结果导致了一些使用靶向药物治疗的临床试验gydF4y2BaNTRKgydF4y2Ba(下面讨论)。gydF4y2Ba

KRAS基因突变gydF4y2Ba

非的一个小子集gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba突变的pLGG在gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba是RAS/MAPK通路的上游分子(图2)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.的频率报告gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2BapLGG的突变范围为1-5%，主要出现在毛细胞星形细胞瘤中[gydF4y2Ba94gydF4y2Ba，gydF4y2Ba95gydF4y2Ba，gydF4y2Ba97gydF4y2Ba，gydF4y2Ba164gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。最常见的是p.G12D或p.Q61H/K，尽管有一份报告指出这是新颖的和双重的gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba2例患者发生突变[gydF4y2Ba97gydF4y2Ba]。重要的是,gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba突变也见于高级别胶质瘤，因此不能作为pLGG的诊断标记。鉴于抑制下游效应的成功gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba其他癌症类型的突变[gydF4y2Ba74gydF4y2Ba]，确定pLGG中的这些突变可能为靶向治疗方法提供途径。gydF4y2Ba

PTPN11突变gydF4y2Ba

PTPN11gydF4y2Ba(或gydF4y2BaSHP-2gydF4y2Ba)是一种位于RAS/MAPK通路内的酪氨酸磷酸酶衔接蛋白，已知会导致努南综合征[gydF4y2Ba182gydF4y2Ba]。关于pLGG，特别是毛细胞星形细胞瘤，gydF4y2BaPTPN11gydF4y2Ba约有2%的个案报告有改变[gydF4y2Ba95gydF4y2Ba，gydF4y2Ba97gydF4y2Ba]。有趣的是，在这些研究中，82%的gydF4y2BaPTPN11gydF4y2Ba-突变的病例中也有基因的改变gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba这表明两者在生物学上是有联系的。在定义突变的原始报告中，作者指出gydF4y2BaPTPN11gydF4y2Ba单独过表达并不显著激活RAS/MAPK通路，但当存在gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba突变(gydF4y2Ba97gydF4y2Ba]。作者认为gydF4y2BaPTPN11gydF4y2Ba单靠自身不足以促进转型，反而起到了修正作用gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba突变pLGG。GBM今后的工作提出gydF4y2BaPTPN11gydF4y2Ba对于在转化过程中维持胶质瘤干细胞群至关重要[gydF4y2Ba180gydF4y2Ba]和激活PI3K/AKT/mTOR信号传导[gydF4y2Ba129gydF4y2Ba]。这表明mTOR抑制剂可能比RAS/MAPK抑制剂在具有这些改变的pLGG中更有效。gydF4y2Ba

筛选融合gydF4y2Ba

间变性淋巴瘤激酶(gydF4y2Ba碱性gydF4y2Ba)基因被认为在神经系统的发育和功能中起着关键作用，据报道，在大量儿童癌症中，该基因的染色体改变和功能突变的增加[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba106gydF4y2Ba，gydF4y2Ba137gydF4y2Ba，gydF4y2Ba220gydF4y2Ba]。这些改变是导致ALK融合蛋白异位表达的最常见的融合事件[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。这导致RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路的上调[gydF4y2Ba73gydF4y2Ba，gydF4y2Ba143gydF4y2Ba]。尽管频繁的gydF4y2Ba碱性gydF4y2Ba小儿肿瘤的改变，在胶质瘤中出现的报道是罕见的，通常存在于孤立的病例报告中[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba147gydF4y2Ba，gydF4y2Ba152gydF4y2Ba]。最常报道的变化是gydF4y2BaCCDC88A-ALKgydF4y2Ba和gydF4y2BaPPP1CB-ALKgydF4y2Ba，两者都是较大的染色体裂解事件的结果融合[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba73gydF4y2Ba，gydF4y2Ba147gydF4y2Ba，gydF4y2Ba152gydF4y2Ba]。最近,gydF4y2Ba碱性gydF4y2Ba改变被证明形成了一个独特的婴儿胶质瘤临床亚组，需要从改进的治疗方法中获益。gydF4y2Ba73gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

ROS1融合gydF4y2Ba

ROS1gydF4y2Ba是一种孤儿酪氨酸受体，没有已知的配体，也没有明确的功能，尽管推测在细胞增殖和分化中起作用。在pLGG,gydF4y2BaGOPC-ROS1gydF4y2Ba染色体内缺失导致构成活性激酶融合产物的结果是否足以促进肿瘤转化gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba［gydF4y2Ba26gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。虽然gydF4y2BaGOPC-ROS1gydF4y2Ba代表了最常见的gydF4y2BaROS1gydF4y2Ba胶质瘤的改变，gydF4y2BaCEP85L-ROS1gydF4y2Ba，gydF4y2BaZCCHC8-ROS1gydF4y2Ba,gydF4y2BaKLC1-ROS1gydF4y2Ba也有报道[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba146gydF4y2Ba]。使用有针对性的药物gydF4y2BaROS1gydF4y2Ba已显示出显著的临床疗效[gydF4y2Ba54gydF4y2Ba，gydF4y2Ba198gydF4y2Ba，这引起了人们对它们在神经胶质瘤中的应用的兴趣。gydF4y2Ba

MAP2K1改变gydF4y2Ba

修改包括p.Q56P和小帧内删除gydF4y2BaMAP2K1gydF4y2Ba多发于一小部分多结节性和空泡性神经元肿瘤(MVNT) [gydF4y2Ba163gydF4y2Ba]。在pLGG中，这种改变似乎丰富于这种组织学亚型，因为后续研究神经节胶质瘤的分子景观并没有进一步确定gydF4y2BaMAP2K1gydF4y2Ba改变(gydF4y2Ba164gydF4y2Ba]。然而,gydF4y2BaMAP2K1gydF4y2Ba在其他非plgg肿瘤(包括肺癌和结直肠癌)中发生改变，因此，与gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba，并非特定于这些实体。这些改变在其他恶性肿瘤中显示出RAS/MAPK通路的上调，并且可能在MVNT中具有类似的机制[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba156gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

其他罕见的RAS/MAPK变化gydF4y2Ba

反复发生的改变包括gydF4y2BaFGFR2/3gydF4y2Ba(而不是更频繁的gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba)在最近定义的一种肿瘤类型PLNTY中被发现，它具有良好的预后[gydF4y2Ba88gydF4y2Ba]。这些只以融合事件的形式发生，最常见的是gydF4y2BaFGFR2-KIAA1598gydF4y2Ba和gydF4y2BaFGFR2-CTNNA3gydF4y2Ba但也很少gydF4y2BaFGFR3-TACC3gydF4y2Ba．与…相反gydF4y2BaFGFR1-TACC1gydF4y2Ba，gydF4y2BaFGFR3-TACC3gydF4y2Ba在pLGG中极为罕见，但在IDH1/2野生型成人GBM中约3%出现。因此，密切关注具有这种融合的肿瘤的组织学特征是很重要的[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba，gydF4y2Ba152gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

PDGFRα突变在透明隔低级别胶质细胞肿瘤中有报道[gydF4y2Ba204gydF4y2Ba]，尽管在其他突变的背景下更典型地与HGG相关[gydF4y2Ba109gydF4y2Ba，gydF4y2Ba193gydF4y2Ba，gydF4y2Ba207gydF4y2Ba，gydF4y2Ba226gydF4y2Ba，gydF4y2Ba227gydF4y2Ba]。这些罕见改变的临床意义尚不完全清楚。gydF4y2Ba

pLGG中非ras /MAPK相关的改变gydF4y2Ba

RAS/MAPK通路上的分子数据趋同程度有理由导致人们猜测pLGG是一种“单通路”疾病[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba，gydF4y2Ba96gydF4y2Ba，gydF4y2Ba149gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。然而，尽管如此，一些似乎对RAS/MAPK信号没有直接影响的改变也被描述。事实上，可能这些畸变确实通过尚未发现的机制影响了这一途径。我们将在下面讨论这些非ras /MAPK的变化。gydF4y2Ba

MYB改变gydF4y2Ba

Myb原癌基因蛋白(gydF4y2Bac-MYBgydF4y2Ba)是骨髓母细胞病家族的一员gydF4y2Ba转录因子gydF4y2Ba以禽成髓细胞病病毒基因(v-Myb)命名，该基因可引起鸡骨髓性白血病。它在控制造血细胞和其他祖细胞的增殖和分化中起着重要作用，并且在人类白血病和实体肿瘤中都有很好的原癌功能，人们认为超级增强子能够gydF4y2Bac-MYB,gydF4y2Ba由于染色体易位，导致过表达gydF4y2Bac-MYBgydF4y2Ba［gydF4y2Ba160gydF4y2Ba，gydF4y2Ba230gydF4y2Ba]。gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba2010年，Tatevossian首次描述了该公司参与pLGG的情况gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba谁确认gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba14例弥漫性星形细胞瘤中2例扩增，肿瘤终末区局灶性缺失gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba2例血管中心性胶质瘤中1例[gydF4y2Ba212gydF4y2Ba]。作者得出结论，60%的弥漫性星形细胞瘤在蛋白水平上显示MYB上调，但无法确定导致这一观察的统一遗传事件。这一发现后来得到证实，22%(8/36)的弥漫性脑胶质瘤，包括弥漫性星形细胞瘤和血管中心性胶质瘤，显示有agydF4y2BaMYBgydF4y2Ba3 '截断融合，或者在较不常见的情况下，扩增导致蛋白水平上的表达升高[gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。最近，BandopadhayaygydF4y2Ba等人。gydF4y2Ba发表了10%(16/172)的pLGG队列所包含的数据gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba变更，最常见的是gydF4y2BaMYB-QKIgydF4y2Ba融合，包括19/19(发现和验证队列)血管中心性胶质瘤[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。这种融合可能通过MYB蛋白激活的三方机制发挥作用，gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba的过度表达和功能丧失gydF4y2BaQKIgydF4y2Ba［gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。研究罕见的低级别神经上皮肿瘤的遗传学研究表明，87%和41%的血管中心性胶质瘤和弥漫性星形细胞瘤分别存在gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba改变(gydF4y2Ba171gydF4y2Ba]。gydF4y2BaMYB-ESR1gydF4y2Ba，gydF4y2BaMYB-PCDHGA1gydF4y2Ba，gydF4y2BaMYB-LOC105378099, MYB-MMP16gydF4y2Ba，gydF4y2BaMYB-LOC154902gydF4y2Ba,gydF4y2BaMYB-MAML2gydF4y2Ba除了…之外gydF4y2BaMYB-QKIgydF4y2Ba也被确认[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba171gydF4y2Ba，gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。重要的是,gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba组织学上的改变仅限于血管中心性和弥漫性胶质瘤。gydF4y2Ba

MYBL1改变gydF4y2Ba

MYBL1gydF4y2Ba(MYB原癌基因样1)是与MYB密切相关的家族成员gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba，并且被认为同样是对增殖和分化至关重要的转录调节因子。虽然由于它们重叠的生物学功能而通常归类在一起，但对它们的了解却少得多gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba相比gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba借肿瘤。最初描述于RamkissoongydF4y2Ba等人。gydF4y2Ba在28%(5/18)的弥漫性星形细胞瘤中gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba驱动的肿瘤表现出部分重复，其c端调控被截断[gydF4y2Ba174gydF4y2Ba]。在这些情况下，c端调控结构域之前的共同断点提示可能形成功能性截断的基因产物。然而，这一事件的简明下游功能后果仍有待充分阐明[gydF4y2Ba174gydF4y2Ba]。最近关于gydF4y2BaMYBL1gydF4y2BapLGG的变化表明gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba改变可能更罕见，在2/17(12%)中被发现[gydF4y2Ba171gydF4y2Ba]， 7/50 (14%) [gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]和1/17 (6%)[gydF4y2Ba229gydF4y2Ba弥漫性星形细胞瘤。未见其他组织学诊断报告gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba改变。gydF4y2Ba

MYBgydF4y2Ba和gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba这种改变最初是在儿童弥漫性胶质瘤中发现的。它们更可能发生在幼儿(中位年龄为5岁)，并在大脑半球显著富集，尽管间脑或脑干很少发生[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。最近的一项单中心儿科研究显示，10年OS和PFS分别为90%和95%，表明这些病变是惰性的[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba]。这些改变在成人年龄组中也有描述，在所谓的同构弥漫性胶质瘤中占50%gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba野生型，BRAF p.V600E阴性弥漫性星形细胞瘤)在儿童和成人[gydF4y2Ba223gydF4y2Ba]。这些肿瘤尽管具有弥漫性星形细胞瘤的形态特征，但预后良好。当通过甲基化分析聚集在t-SNE上时，两者gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba和gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba肿瘤聚集在一起，作者得出结论，它们反映了单一的肿瘤实体[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba]。然而，这一假设值得进一步调查，因为更多的这些罕见的情况下，特别是那些窝藏gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba据报道，发生了变化。gydF4y2Ba

IDH1突变gydF4y2Ba

突变gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba在成人II级、III级和继发性GBM中约70%存在，最常见于p.R132 [gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba77gydF4y2Ba，gydF4y2Ba228gydF4y2Ba]。尽管它们在成年人中很常见，gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba小儿胶质瘤的突变是罕见的，报道的病例从0-17%不等[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba77gydF4y2Ba，gydF4y2Ba169gydF4y2Ba，gydF4y2Ba228gydF4y2Ba]。和成人肿瘤一样gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba突变通常发生在1p/19q共缺失的情况下，或者与gydF4y2BaTP53gydF4y2Ba和gydF4y2BaATRXgydF4y2Ba因此，可能代表了成人型idh突变胶质瘤年龄谱的低端[gydF4y2Ba103gydF4y2Ba，gydF4y2Ba130gydF4y2Ba]。IDH1的改变与患者的年龄有显著的相关性。在一份报告中，gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba在5%的儿童胶质瘤中发现了突变，这些患者的中位年龄为16岁[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。同样，儿童肿瘤小组的一份报告指出，16%的发病率gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba突变，这些都发生在14岁以上的患者中[gydF4y2Ba169gydF4y2Ba]。在成人中,gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba突变与更好的预后和对化疗的反应有关gydF4y2BaIDH1/2gydF4y2Ba野生型胶质瘤[gydF4y2Ba76gydF4y2Ba，gydF4y2Ba86gydF4y2Ba，gydF4y2Ba140gydF4y2Ba，gydF4y2Ba151gydF4y2Ba，gydF4y2Ba188gydF4y2Ba]。而临床的影响gydF4y2BaIDH1gydF4y2Ba儿童的突变还不太清楚，长期来看，他们很可能不会像大多数其他pLGG一样表现得懒散。这些肿瘤实际上是早期发现的成人恶性肿瘤，这似乎是合理的。因此，这些肿瘤应该比真正的pLGG更密切地跟踪[gydF4y2Ba92gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

H3F3A突变gydF4y2Ba

组蛋白变异的突变gydF4y2BaH3F3AgydF4y2Ba(H3.3)首次在儿童高级别胶质瘤中被发现，特别是弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)，大约65%的肿瘤中存在它们[gydF4y2Ba109gydF4y2Ba，gydF4y2Ba134gydF4y2Ba，gydF4y2Ba193gydF4y2Ba，gydF4y2Ba207gydF4y2Ba，gydF4y2Ba226gydF4y2Ba，gydF4y2Ba227gydF4y2Ba]。H3.3 p.K27M只在中线肿瘤中发现，包括脑桥、间脑/丘脑和脊髓[gydF4y2Ba66gydF4y2Ba，gydF4y2Ba109gydF4y2Ba，gydF4y2Ba134gydF4y2Ba，gydF4y2Ba193gydF4y2Ba，gydF4y2Ba207gydF4y2Ba，gydF4y2Ba226gydF4y2Ba，gydF4y2Ba227gydF4y2Ba]。H3.3 p.K27M虽然在HGG中更为常见，但在包括毛细胞星形细胞瘤在内的pLGG中已有报道[gydF4y2Ba82gydF4y2Ba，gydF4y2Ba153gydF4y2Ba神经节神经胶质瘤[gydF4y2Ba102gydF4y2Ba，gydF4y2Ba112gydF4y2Ba，gydF4y2Ba158gydF4y2Ba]和弥漫性星形细胞瘤[gydF4y2Ba187gydF4y2Ba，gydF4y2Ba205gydF4y2Ba]。在一组儿童丘脑胶质瘤中，12%的低级别病例中发现H3.3 p.K27M [gydF4y2Ba187gydF4y2Ba]。有趣的是，H3.3 p.K27M已被证明与其他热点突变共同发生，包括BRAF p.V600E、FGFR1 p.N546K或p.K656EgydF4y2BaNF1gydF4y2Ba突变(gydF4y2Ba102gydF4y2Ba，gydF4y2Ba112gydF4y2Ba，gydF4y2Ba158gydF4y2Ba，gydF4y2Ba187gydF4y2Ba]。H3.3 p.K27M胶质瘤患者比具有高分级组织学特征的H3.3 p.K27M胶质瘤患者有可能活得更长。事实上，有报道称，在极少数病例中，术后生存期可达10年[82,102,112,153,158]，尽管大多数患者在1-3年内死亡。在这方面，尽管它们的生存期相对较长，但这些肿瘤倾向于模仿H3.3 p.K27M在HGG中的临床影响，因为它们总是进展并导致死亡，与上述非H3.3 p.K27M突变体pLGG的良好生存形成鲜明对比。gydF4y2Ba

pLGG的继发性改变gydF4y2Ba

CDKN2AgydF4y2Ba删除gydF4y2Ba

涉及9p21的纯合子和半合子丢失在成人浸润性胶质瘤和GBM中很常见[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba150gydF4y2Ba，gydF4y2Ba163gydF4y2Ba]。这种缺失的后果之一是肿瘤抑制因子的缺失gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba，其内源性功能为G1细胞周期调节剂[gydF4y2Ba125gydF4y2Ba，gydF4y2Ba184gydF4y2Ba]。的纯合缺失gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba在pLGG中也观察到，尽管频率低于成人胶质瘤[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba161gydF4y2Ba，gydF4y2Ba162gydF4y2Ba，gydF4y2Ba165gydF4y2Ba，gydF4y2Ba170gydF4y2Ba]。报告显示gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2BapLGG的损失频率为6-20%，在多形性黄色星形细胞瘤中显著富集[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba51gydF4y2Ba，gydF4y2Ba84gydF4y2Ba，gydF4y2Ba190gydF4y2Ba]。同样的,gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba缺失经常与BRAF p.V600E共同发生，这表明它可能作为第二个分子打击，促进细胞周期调控的逃避[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba84gydF4y2Ba，gydF4y2Ba85gydF4y2Ba，gydF4y2Ba91gydF4y2Ba，gydF4y2Ba173gydF4y2Ba，gydF4y2Ba190gydF4y2Ba]。肿瘤同时含有BRAF p.V600E和gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba缺失包括一种明显的临床亚型pLGG，易于转化为继发性HGG [gydF4y2Ba142gydF4y2Ba]。这与报告显示的共现一致gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2BaBRAF p.V600E缺失与逃避癌基因诱导的衰老有关[gydF4y2Ba91gydF4y2Ba，gydF4y2Ba173gydF4y2Ba和更差的操作系统和PFS [gydF4y2Ba85gydF4y2Ba]。有趣的是，一些报告也显示儿童I级胶质瘤窝藏gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba丧失尽管罕见，但其临床病程与较高的组织学分级相一致[gydF4y2Ba173gydF4y2Ba，gydF4y2Ba190gydF4y2Ba和共现gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba删除与gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba在具有核样特征的间变性星形细胞瘤中有过融合的报道[gydF4y2Ba178gydF4y2Ba]。因此，pLGG与gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba缺失，特别是在BRAF p.V600E或可能具有高级别组织学特征的情况下，应被视为高风险肿瘤，需要密切的临床随访。gydF4y2Ba

分析pLGG的分子测试和平台gydF4y2Ba

目前，广泛的临床认证实验室方法被用于分子分析pLGG。然而，不存在“金标准”来测试一系列潜在的分子事件，根据组织质量/数量和预算，可以使用各种策略。如上所述，我们应该努力拥有能够识别snv和基因融合的工具。简单而可靠的测试，可用于检测常见的变化，如gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba融合和BRAF p.V600E允许几乎三分之二的pLGG分子表征。gydF4y2Ba

下面，我们将讨论一些用于分子分析pLGG的常用测试策略，包括它们的组织要求、成本、周转时间和目标特异性适用性gydF4y2Ba（gydF4y2Ba表格gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

表2用于分子表征pLGG的常用测试技术，包括相关成本、输入要求、限制和时间要求gydF4y2Ba
全尺寸工作台gydF4y2Ba

免疫组织化学gydF4y2Ba

免疫组织化学(IHC)是一种简单而可靠的测试，可以在大多数实验室中识别特定的改变。IHC能够以一种及时、经济的方式检测肿瘤潜在突变状态的蛋白质特异性表达，而在此过程中只需要很少的组织。对于pLGG, IHC已被忠实地用于BRAF p.V600E的检测[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]， H3.3 p.K27M [gydF4y2Ba221gydF4y2Ba]及IDH1 p.R132H [gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]，可用于福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织。然而，这种方法仅限于那些可用抗体的改变。gydF4y2Ba

荧光原位杂交gydF4y2Ba

荧光原位杂交(FISH)允许在单细胞分辨率下可视化基因融合和拷贝数事件。在pLGG中，FISH已被用于鉴定gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba［gydF4y2Ba214gydF4y2Ba]，gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba179gydF4y2Ba]，gydF4y2Ba碱/ ROS1 / NTRK1/2/3gydF4y2Ba融合(gydF4y2Ba73gydF4y2Ba),而gydF4y2BaMYB / MYBL1gydF4y2Ba改变(gydF4y2Ba174gydF4y2Ba，gydF4y2Ba212gydF4y2Ba]。它还可以用于识别共发生gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba删除。FISH广泛使用，可用于FFPE材料，但相对劳动密集型，并且一次只能测试一种变化。gydF4y2Ba

微滴数字PCRgydF4y2Ba

点突变也可以用聚合酶链反应(PCR)技术检测。如果可行，水滴数字PCR (ddPCR)的优势在于它能够忠实地检测与低质量或高度扩散的输入物质相关的非常低变异等位基因频率的突变。此外，ddPCR进行高通量测试的能力使该测试在满负荷运行时能够负担得起。在此过程中，单个DNA片段被分割成油基液滴，并使用针对所需目标设计的标准Taq-Man探针进行扩增[gydF4y2Ba172gydF4y2Ba]。由于每个单独的液滴没有竞争，每个DNA片段都被放大，从而具有无与伦比的灵敏度。ddPCR不仅可以鉴定BRAF p.V600E等点突变[gydF4y2Ba123gydF4y2Ba]， H3.3 p.K27M [gydF4y2Ba187gydF4y2Ba]， IDH1 p.R132H [gydF4y2Ba187gydF4y2Ba]和FGFR1 p.N546K和p.K656E [gydF4y2Ba58gydF4y2Ba但也gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba删除(gydF4y2Ba123gydF4y2Ba]，gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba［gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),而gydF4y2BaFGFR1gydF4y2BaTKD-duplication [gydF4y2Ba58gydF4y2Ba基于拷贝数比较。这项技术对降解的DNA非常可靠，包括来自FFPE材料的DNA，并且需要最少的技术实践时间。然而，多路复用是困难的，并且需要使用昂贵的设备。gydF4y2Ba

NanoString nCountergydF4y2Ba

NanoString nCounter系统是一个基于水化的平台，能够以多路方式检测融合转录本[gydF4y2Ba186gydF4y2Ba]。纳米线面板可用于筛选常见的融合，如那些涉及gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba(包括两个正典gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba以及上面描述的非规范融合)和gydF4y2BaFGFR1-TACC1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba186gydF4y2Ba]以及更罕见的融合，包括涉及gydF4y2Ba碱性gydF4y2Ba，gydF4y2BaROS1gydF4y2Ba，gydF4y2BaNTRKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba见过gydF4y2Ba［gydF4y2Ba73gydF4y2Ba]。该技术在FFPE材料上是稳健的，需要最少的技术操作时间，生物信息学分析相对简单。然而，输入要求相对较高(200-500ng RNA)，必须知道融合伙伴和确切的断点，并且需要使用昂贵的设备。gydF4y2Ba

SNP数组gydF4y2Ba

在使用基因特异性工具无法发现特异性改变的情况下，或者当拷贝数改变在肿瘤管理中起作用时，可以使用全基因组SNP阵列。SNP阵列是一种基于探针的分子分析技术，用于检测拷贝数变异。它们在pLGG分子分析中的应用包括鉴定gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba和gydF4y2BaFGFRgydF4y2Ba融合,gydF4y2BaMYBgydF4y2Ba和gydF4y2BaMYBL1gydF4y2Ba改变和gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba删除。SNP阵列与FFPE材料是坚固的，但需要昂贵的试剂，长时间的技术操作和样品的批处理，以及适量的输入材料(100-200ng DNA)，并获得昂贵的设备。gydF4y2Ba

下一代测序板gydF4y2Ba

近年来，使用下一代测序(NGS)平台进行实体肿瘤的分子表征得到了极大的普及[gydF4y2Ba113gydF4y2Ba，gydF4y2Ba175gydF4y2Ba，gydF4y2Ba209gydF4y2Ba]。这些平台范围从大约300-500个基因靶点(或更多)，通常包括pLGG中改变的大多数基因。基于测序的方法的好处是，可以在一次检测中同时检测到大多数临床相关的改变，从而做出诊断、预后和治疗决定。然而，与其他技术相比，组织质量要求通常更高，技术动手时间和下游分析更加复杂和耗时，导致周转时间更长，成本更高。还需要获得昂贵的设备，所有这些都限制了这些方法在全球的使用。然而，在上述工具无法识别pLGG分子驱动的情况下，NGS方法是非常有利的。gydF4y2Ba

甲基化分析gydF4y2Ba

DNA甲基化谱是另一种可以帮助诊断中枢神经系统肿瘤的工具[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。这种方法在帮助诊断困难的肿瘤实体方面特别有用，并且在FFPE材料上是稳健的。此外，当前阵列可以检测拷贝数的改变，尽管分辨率低于SNP阵列。然而，甲基化分类器在pLGG中的应用可能不太可靠，这可能是由于这些肿瘤中经常包含正常组织[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。此外，甲基化分析仍然昂贵，受批处理影响，必须以8组为一组运行。此外，甲基化谱在肿瘤诊断中的应用还需要进一步的研究。gydF4y2Ba

分子pLGG诊断算法gydF4y2Ba

考虑到分子改变的阵列及其在不同肿瘤组织学中的重叠，设计一个简单的pLGG检测建议可能很困难。最终，正如Miklja提出的那样gydF4y2Ba等人。gydF4y2Ba［gydF4y2Ba141gydF4y2Ba，有两种主要的方法来解决这个问题:(i)基于分层的方法中特定变化的顺序测试或(ii)针对pLGG优化的前期NGS面板。后者可用于有机会获得这种技术的中心，对他们来说，费用不是问题。对于其他中心来说，序列检测策略的使用在很大程度上得到了这样一个事实的支持:绝大多数pLGG在一个反复改变的基因子集中含有单个分子驱动因子。这些事件主要以基因融合或突变的形式发生，但几乎从不同时发生。很少出现例外情况，即在同一基因内或在其他传统pLGG靶标中出现多重突变。这些几乎只在突变中观察到，而不是基因融合。该策略的关键在于，在进行的测试次数超过基于NGS的方法的成本和周转时间之前，它能够准确识别分子驱动因素。一种可能的测试策略，根据肿瘤的临床特征，突出最可能的分子改变，包括在图中。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

图4所示。gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba

小儿低级别胶质瘤的分子检测决策树。*肿瘤携带肿瘤的频率gydF4y2BaFGFR1gydF4y2Ba突变和额外的突变证明了无论状态如何都要继续进行测试。AG:血管中心性胶质瘤，DNET:胚胎发育异常神经上皮瘤，GNT:胶质神经元瘤，ODG:少突胶质细胞瘤，PA:毛细胞性星形细胞瘤，GG:神经节神经胶质瘤，PXA:多形性黄色星形细胞瘤，DA:弥漫性星形细胞瘤gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

pLGG的靶向分子治疗gydF4y2Ba

BRAF抑制剂gydF4y2Ba

第一代gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba包括dabrafenib和vemurafenib在内的抑制剂在BRAF p.V600E黑色素瘤患者中显示出优异的效果，目前正在研究它们在pLGG中的应用[gydF4y2Ba79gydF4y2Ba，gydF4y2Ba206gydF4y2Ba]。一系列病例报告显示，在单一药物方法中使用这些药物的效果非常好，大多数报告完全缓解[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba121gydF4y2Ba，gydF4y2Ba185gydF4y2Ba，gydF4y2Ba203gydF4y2Ba]。这些发现最近在一个更大的BRAF p.V600E肿瘤队列中得到证实，其中任何一种BRAF抑制剂都能显著减少患者的细胞并延长患者的生存期[gydF4y2Ba123gydF4y2Ba]。这些结果导致了一项多研究所的I期临床试验，其中使用dabrafenib的初步发现报告了令人印象深刻的41%的总缓解率[gydF4y2Ba110gydF4y2Ba目前正在进行一项优化给药安全性和耐受性的后续试验(NCT01677741)。尽管它们对BRAF p.V600E肿瘤有效，第一代gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba当使用抑制剂时，会导致RAS/MAPK信号的矛盾激活gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba或gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba野生型肿瘤[gydF4y2Ba201gydF4y2Ba]。索拉非尼的一项试验就是这种情况，它导致肿瘤生长加速，导致试验提前终止[gydF4y2Ba105gydF4y2Ba]。为了纠正这个问题，第二代“悖论打破者”被设计用来抑制gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba而不会引起RAS/MAPK的反常激活[gydF4y2Ba217gydF4y2Ba]。值得注意的是,gydF4y2BaCRAFgydF4y2Ba融合的pLGG对第一代和第二代均无反应gydF4y2BaBRAFgydF4y2Ba抑制剂(gydF4y2Ba93gydF4y2Ba]。这是由于蛋白质与蛋白质之间强大的相互作用介导的gydF4y2BaCRAFgydF4y2Ba聚变伙伴[gydF4y2Ba93gydF4y2Ba]。这突出了在做出治疗决定之前对pLGG进行仔细的分子表征的必要性，并强调了在没有适当的分子表征的情况下进行试验的风险。gydF4y2Ba

MEK抑制剂gydF4y2Ba

对于不适合I型BRAF抑制剂(NF1-pLGG)的pLGG，gydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba融合等)，MEK抑制已成为一种有前途的治疗策略。目前，四种MEK抑制剂，包括selumetinib[9,56)]、trametinib (NCT03363217)、cobimetinib (NCT02639546)和binimetinib (NCT02285439)处于不同的临床试验阶段。selumetinib的I期和II期试验均已完成[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。针对nf1相关的散发性难治性或进行性pLGG的I期研究显示，32/38例患者表现出肿瘤大小稳定或缩小[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。在一项II期研究中也看到了类似的结果，在该研究中，使用selumetinib治疗复发性pLGG取得了令人印象深刻的结果，40%的NF1患者获得了部分缓解，只有1名患者在治疗期间取得进展[gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。鉴于这些积极的结果，正在努力评估selumetinib在新诊断患者中的前期使用，无论是单独使用还是联合使用。6例患者使用曲美替尼，2例部分缓解，3例轻微缓解，1例病情进展[gydF4y2Ba115gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

FGFR1抑制剂gydF4y2Ba

由于其重要的功能和在癌症中的频繁作用，多种小分子抑制剂gydF4y2BaFGFRgydF4y2Ba已经被开发出来，其中一些正在一系列恶性肿瘤的临床试验中。其中包括AZD4547 (NCT02824133)，用于治疗含有FGFR-TACC融合的恶性胶质瘤[gydF4y2Ba65gydF4y2Ba]和其他几个先前被审查过的[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。这些试验的结果将不可避免地影响这些药物在小儿胶质瘤中的适用性。gydF4y2Ba

碱/ ROS1 NTRK抑制剂gydF4y2Ba

改变gydF4y2Ba碱性gydF4y2Ba，gydF4y2BaROS1gydF4y2Ba和gydF4y2BaNTRKgydF4y2Ba在pLGG中相对少见。方便的是，这些基因的改变在包括肺癌和结直肠癌在内的成人恶性肿瘤中很常见，因此，获得联邦政府批准的靶向药物已经开发和测试。这些药物包括克唑替尼(NCT00939770) [gydF4y2Ba144gydF4y2Ba]， ceritinib (NCT02336451) [gydF4y2Ba111gydF4y2Ba]和卡博赞替尼(NCT00704288) [gydF4y2Ba224gydF4y2Ba]，以及许多研究用药物，如布加替尼(ALK/ROS1) [gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]，肠替尼(ROS1/TRK) [gydF4y2Ba128gydF4y2Ba]和larotrectinib (TRK) [gydF4y2Ba83gydF4y2Ba，gydF4y2Ba194gydF4y2Ba]，后者最近获批用于治疗trk改变的癌症(NCT02122913) [gydF4y2Ba83gydF4y2Ba]。特别是在小儿胶质瘤中，enterrectinib和larorectinib都显示出有效的抗肿瘤作用(NCT02637687, NCT02576431) [gydF4y2Ba52gydF4y2Ba，gydF4y2Ba53gydF4y2Ba，gydF4y2Ba120gydF4y2Ba]。这些结果导致目前正在儿科进行I/Ib期研究，以评估Entrectinib在原发性中枢神经系统肿瘤(NCT02650401)中的作用。gydF4y2Ba

pLGG分类的未来gydF4y2Ba

分子检测在肿瘤诊断中的重要性日益得到认可，并在最新的世卫组织分类中正式确定了脑肿瘤[gydF4y2Ba132gydF4y2Ba]。随着我们对pLGG的分子基础有了更好的了解，越来越明显的是，虽然某些组织学可能会因特定的分子事件而丰富(反之亦然)，但它们并不完全与特定事件相关。此外，尽管典型形态存在于pLGG保护伞内的实体，但仍有病例在组织学类别之间具有重叠特征，如上所述。重要的是，目前尚不清楚特定的分子事件是否在不同的pLGG实体中具有相同的预后意义。鉴于此，建议采用分层诊断方法，在综合诊断中报告组织学分类和分子发现[gydF4y2Ba133gydF4y2Ba]。最重要的是，需要将pLGG与成人类型的同类区分开来，因为临床管理和长期结果都截然不同。gydF4y2Ba

综合的基于风险的pLGG分类方法在于建立一个综合模型，利用临床、影像学和分子信息，根据肿瘤潜在的临床风险对其进行简明的分类(图2)。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)[95, 97, 123, 171, 229，未发表数据]。我们在这里提出的方案试图将这些因素合并到一个工具中。例如，具有典型良性组织学的pLGG, agydF4y2BaKIAA1549-BRAFgydF4y2Ba在3-12岁的儿童中发生的融合通常被认为是低风险的，可以采用“观察和等待”的策略，如果肿瘤进展，则采用不那么激进的治疗方法。相反，处于不利位置或具有高风险分子特征的高度播散的肿瘤则需要密切的临床随访和更积极的治疗方法(图2)。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba）.这种示意图方法还允许将辅助策略如甲基化分类器[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]或其他新的分子靶标。gydF4y2Ba

图5所示。gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba

儿童低级别胶质瘤的临床和分子特征的风险关联。将肿瘤位置、组织学、诊断年龄和分子驱动因素的相关积分相加。积分总和表示风险关联，并伴有临床建议适当的肿瘤处理。AG:血管中心性胶质瘤，DNET:胚胎发育异常的神经上皮肿瘤，GNT:胶质神经元肿瘤，ODG:少突胶质细胞瘤，PA:毛细胞星形细胞瘤，GG:神经节神经胶质瘤，PXA:多形性黄色星形细胞瘤，DA:弥漫性星形细胞瘤，DIA/DIG:真皮增生性婴儿星形细胞瘤/神经节神经胶质瘤，LGG, NOS:低级别胶质瘤，另有说明gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

pLGG的精准医疗时代已经到来。目前，pLGG的分子分层产生了重大的临床意义，并已在BRAF p.V600E-和mek -抑制剂等特定抑制剂的试验中看到。fgfr靶向药物的预期可用性，以及用于罕见融合的其他酪氨酸激酶抑制剂，使得精确诊断成为这些患者管理的关键。事实上，目前国家癌症研究所-儿童肿瘤组儿科MATCH试验(NCT03155620)旨在将可操作的突变与9种研究性疗法相匹配，为pLGG治疗的未来提供一瞥。在这种情况下，重要的是要了解哪些方法可以使用，而不依赖于昂贵的基于ngs的技术，在这里我们提供了一个测试管道来帮助测试决策。重要的是，分子分层只是影响pLGG行为的一个因素。其他因素，如年龄，肿瘤位置和组织病理学，需要告知一个综合的方法来预测和治疗pLGG。因此，我们提出了一个pLGG风险分类方案，该方案利用临床和分子信息的广度，在我们过渡到pLGG分类和治疗的新时代时，为临床医生提供最好的装备。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

所有数据和材料的来源都在原稿中注明。它们的可用性由原始作者和来源控制。gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

中枢神经系统:gydF4y2Ba

中枢神经系统gydF4y2Ba

ddPCR:gydF4y2Ba

液滴数字聚合酶链反应gydF4y2Ba

DIPG:gydF4y2Ba

弥漫性内在脑桥胶质瘤gydF4y2Ba

FFPE:gydF4y2Ba

Formalin-fixed-paraffin-embeddedgydF4y2Ba

鱼:gydF4y2Ba

荧光原位杂交gydF4y2Ba

“绿带运动”:gydF4y2Ba

胶质母细胞瘤gydF4y2Ba

HGG:gydF4y2Ba

高级神经胶质瘤gydF4y2Ba

):gydF4y2Ba

苏木精伊红染色gydF4y2Ba

包含IHC:gydF4y2Ba

免疫组织化学gydF4y2Ba

LGG:gydF4y2Ba

低级的神经胶质瘤gydF4y2Ba

核磁共振成像:gydF4y2Ba

磁共振成像gydF4y2Ba

MVNT:gydF4y2Ba

多结节性和空泡性神经元肿瘤gydF4y2Ba

NF1:gydF4y2Ba

I型神经纤维瘤病gydF4y2Ba

门店:gydF4y2Ba

下一代测序gydF4y2Ba

NTRK:gydF4y2Ba

神经营养酪氨酸受体激酶gydF4y2Ba

操作系统:gydF4y2Ba

总生存期gydF4y2Ba

聚合酶链反应:gydF4y2Ba

聚合酶链反应gydF4y2Ba

PFS:gydF4y2Ba

无进展生存gydF4y2Ba

pLGG:gydF4y2Ba

小儿型低级别胶质瘤gydF4y2Ba

PLNTY:gydF4y2Ba

青少年多形性神经上皮性肿瘤gydF4y2Ba

RAS / MAPK:gydF4y2Ba

分裂原活化蛋白激酶gydF4y2Ba

RTK:gydF4y2Ba

受体酪氨酸激酶gydF4y2Ba

SNV:gydF4y2Ba

单核苷酸变体gydF4y2Ba

跆拳道:gydF4y2Ba

酪氨酸激酶结构域gydF4y2Ba

人:gydF4y2Ba

世界卫生组织gydF4y2Ba

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    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

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致谢gydF4y2Ba

我们感谢Liana Nobre、Julie Bennett和Javal Sheth同事对这项工作的贡献。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

这项工作得到了加拿大政府通过加拿大基因组和安大略基因组研究所(OGI-121)的捐赠基金的支持;儿童脑肿瘤的治疗;脑肿瘤研究援助和信息网络;儿童低度星形细胞瘤基金会;麦奇的走;B.r.a.i.n.child加拿大;加拿大癌症协会(资助号702296);加拿大卫生研究所(资助号159805)。S. R持有reacomp奖学金和the Hospital for Sick Children儿童癌症研究Garron Family Chair的奖学金;加拿大卫生研究所(CGS-M)奖学金; Ontario Graduate Scholarship.

作者信息gydF4y2Ba

作者及单位gydF4y2Ba

  1. Arthur and Sonia Labatt脑肿瘤研究中心，病童医院，555 University Avenue, Toronto, ON, M5G 1X8, CanadagydF4y2Ba

    斯科特·赖尔，尤里·塔博里和辛西娅·霍金斯gydF4y2Ba

  2. 加拿大多伦多大学检验医学与病理生物学系，多伦多，安大略省gydF4y2Ba

    斯科特·赖尔和辛西娅·霍金斯gydF4y2Ba

  3. 加拿大安大略省多伦多病童医院病理科gydF4y2Ba

    斯科特·赖尔和辛西娅·霍金斯gydF4y2Ba

  4. 加拿大多伦多儿童医院血液科和肿瘤科gydF4y2Ba

    Uri TaborigydF4y2Ba

  5. 加拿大多伦多大学医学生物物理系gydF4y2Ba

    Uri TaborigydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. 赖亚尔斯科特gydF4y2Ba
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  2. Uri TaborigydF4y2Ba
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  3. 辛西娅·霍金斯gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

SR提取数据，编制图表，撰写文章正文。UT和CH准备了这篇文章。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba辛西娅·霍金斯gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

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不适用。gydF4y2Ba

发表同意书gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

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作者声明他们没有相互竞争的利益。gydF4y2Ba

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Ryall, S, Tabori, U.和Hawkins, C.分子诊断时代的儿童低级别胶质瘤。gydF4y2Ba神经病理学杂志gydF4y2Ba8gydF4y2Ba， 30(2020)。https://doi.org/10.1186/s40478-020-00902-zgydF4y2Ba

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关键字gydF4y2Ba

  • 小儿低级别胶质瘤gydF4y2Ba
  • 神经胶质瘤gydF4y2Ba
  • 儿科gydF4y2Ba
  • I型神经纤维瘤病gydF4y2Ba
  • 脑瘤gydF4y2Ba
  • neuro-oncologygydF4y2Ba
  • RAS / MAPK通路gydF4y2Ba
  • 分子诊断gydF4y2Ba
  • 临床试验gydF4y2Ba
  • 靶向治疗gydF4y2Ba
  • 危险分层gydF4y2Ba

神经病理学通讯学报gydF4y2Ba

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